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摘 要：头孢呋辛酯是API前体药物，为半合成第二代广谱头孢菌类抗生素。头孢呋辛酯抗菌谱较广，对β-内酰胺酶稳定，且在多种革兰氏阳性、革兰氏阴性细菌病症治疗中可发挥良好的效果。本文以DMF为溶剂，头孢呋辛酸及kHCO3分别作为原料和催化剂，在0.0℃-20.0℃下滴加1-乙酰氧-1-溴乙烷进行了头孢呋辛酯合成实验。并对头孢呋辛酯合成过程中，催化剂及反应物用量、搅拌速度对头孢呋辛酯合成效率的影响进行了分析。
关键词：头孢呋辛酯；合成分析；DMF
前言
头孢呋辛酯为二代头孢菌素，具有强烈的脂溶性。通过病患口服可在病患体内水解，并释放出头孢呋辛。头孢呋辛具有良好的抗菌效用，在治疗敏感菌引起的中轻度呼吸道感染、皮肤软组织感染、泌尿生殖系统感染及淋病具有良好的作用。而为了进一步提高头孢呋辛酯临床用疗效，对头孢呋辛酯未定型合成过程进行适当分析具有非常重要的意义。
1.头孢呋辛酯特点
在临床应用中，β-内酰胺类抗生素是应用最频繁的抗感染药物，而头孢菌类是β-内酰胺类抗生素主要组成成分。头孢菌素主要是在内酰胺环β碳原子上具有氨基分布，且与氢化噻嗪骈合后，沿N1-C6轴翻折，从而促使两环张拉较大。而由于头孢菌素母核中四元环骈合六元环张力远小于四元环骈合五元环，因此头孢菌素类化学性质较稳定[1]。
2.头孢呋辛酯合成思路
首先，准备合成原料。头孢呋辛酯主要用原料为头孢呋辛酸，而DMF、kHCO3、1-乙酰氧-1-溴乙烷分别为反应溶剂、碱、催化剂。
其次，在0.0℃-20.0℃下滴加1-乙酰氧-1-溴乙烷后，头孢呋辛酸可与碱、DMF发生酯化反应。在酯化反应结束之后向溶液内加入适量乙酸乙酯、KHCO3水溶液，进行水解反应。
再次，在水解反应结束后，将溶液静置一定时间，并在真空环境中进行有机相浓缩。同时加入适当结晶溶液，可得到头孢呋辛酯结晶型成品。在得到头孢呋辛酯结晶品后将其溶于丙酮溶液，并干燥后可得到头孢呋辛酯无定型产品。
最后，在得到头孢呋辛酯无定型产品之后，综合利用IR、MS、H-NMR及C-HNM、X射线衍生分析方法，对头孢呋辛酯内部结构进行分析，确定最终产品构型。
3.头孢呋辛酯合成分析
3.1合成原料、试剂及设备
本次合成实验主要选择纯度在98.6%以上的7-ACA，纯度在99.1%以上的SMIA，工业级CSI，工业级1-溴乙基酸脂。本次合成实验主要选择试剂为某精细化工企业生产的乙酸乙酯、异丙醚、乙腈、甲醇、三氯氧磷、DMF、kHCO3、活性炭等实际；本次合成实验主要用设备为低温循环泵、FE21KPlus型酸度计、DLSB-50型低温循环泵、先驱威锋ZDJ-5S型自动水分测定仪、岛津LC-2015CHT型高效液相色谱仪。
3.2合成过程
以图2所示，在实际头孢呋辛酯合成过程中，主要通过7-ACA水解反应，得到D-7-ACA；在得到D-7-ACA产物之后，在kHCO3水溶液中与7位侧链酰氯混合后，可得到DCC，即3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸；将DCC分离干燥处理后，加入CSI可得到头孢呋辛酸溶液；最后将头孢呋辛酸溶解后加入1-溴乙基乙酸酯，通过进一步萃取、脱色、过滤洗涤处理，可以得到头孢呋辛酯成品。
在具体药物合成过程中，首先需要进行甲氧亚氨基呋喃乙酰氯合成。即在500mL三口反应瓶内，依次添加60.0g0.40moLDMF、70g0.40moLDMAC、30g0.090moLIISMIA、80mLDMC。将上述物质搅拌均匀之后，静置至混合液温度到-18℃，随后加入32g0.11moL三氯氧磷。静置150min后，可得到甲氧亚氨基呋喃乙酰氯合成产物[2]。
其次，在得到甲氧亚氨基呋喃乙酰氯产物之后，在1000mL三口反应瓶内，分别加入250mL甲醇、150mL水、50g0.088moLI7-ACA，常温下搅拌至反应完全。随后在-32℃环境内加入120mL10%氢氧化钠，搅拌1h后加入180mLDMC，并使用10%盐酸调节整体溶液PH至2.0。滤出固体溶液后，进行真空干燥，可得到3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸，即DCC。
再次，在1000mL三口反應瓶中，依次加入180mL乙腈、36g0.075moLDCC中间体、30g0.105moLDSI。反应100min后，加入80mL水，再反应300min，采用氨水调节反应后溶液PH至2.0，过滤、干燥后可得到头孢呋辛酸。需要注意的是，在整体反应过程中，需控制整体溶液温度在-30℃--28℃之间。
最后，在1000mL三口反应瓶中，首先加入200mLDMF，在反应瓶内液体温度下降至28℃之后，迅速加入25gkHCO3及40g0.048moL头孢呋辛酸，之后在30min内调节反应液PH至5.7-5.8。待溶液PH调节完毕之后，加入23g0.070moL的1-溴乙基乙酸酯，控制反应料温度至-11.0℃。继续搅拌35min后，将酯化反应后产物加入混合液中，反应25min之后，收集上层萃取液，并在预冷后3.0%1000mL盐酸与有机层溶液混合；采用400mL乙酸乙酯洗涤反应后水层，加入2.0g活性炭搅拌脱色，过滤后控制反应料温度至8℃，随后加入800mL冷二氯甲烷，并采用5.0%氨水调节反应料PH至8.2，静置30min后收集有机层；在有机层收集完毕之后，采用2.5%氯化钠溶液1000mL、硫酸钠进行有机层洗涤干燥处理。并采用冷异丙醚1000mL进行干燥后溶液结晶处理。45℃下真空干燥，可得到头孢呋辛酯成品。
若需要制备超微细CXM无定型头孢呋辛酯，则需要将结晶型头孢呋辛酯溶于丙酮溶液，并以适当剂量反应溶剂，在低温恒温水浴锅内烧瓶中搅拌反应，在得到CXM白色混悬液后进行真空抽滤、干燥，可获得溶解速率更快、药物释放速率更快的超细微CXM产物。 4.头孢呋辛酯合成效益影响因素分析
4.1催化剂及其用量对头孢呋辛酯收率影响
在反应原料用量及反应试剂用量一定的情况下，采用不同类型催化剂，对头孢呋辛酯收率造成不同影响。本文采用碳酸氢钾作为催化剂得到头孢呋辛酯收率为93.5%。若采用碳酸钾、三乙胺代替碳酸氢钾，其他合成工序及用量均不变，最终得到头孢呋辛酯收率分别为89.8%、66.5%。由此可知碳酸氢钾在头孢呋辛酯合成中性能较为优越。同时催化剂用量对头孢呋辛酯收率也有一定影响，在原料DMF为60g，加入25g催化剂头孢呋辛酯收率为93.5%，若将催化剂用量调整为20g、30g，则头孢呋辛酯收率分别为85.96%、91.5%，由此可知催化剂用量增多或减少都会对头孢呋辛酯合成效益造成不利影响[3]。
4.2反应溶剂及中间品对头孢呋辛酯收率影响
在以往反应工序一定的情况下，分别设置DMF、DMA、二氯甲烷三种反应溶剂，可得到头孢呋辛酯收率分别为93.5%、94.5%、68.5%。但是由于DMA成本较高，不适合用于大规模生产，因此，可选择DMF作为头孢呋辛酯反应溶剂。除此之外适当调整1-乙酰氧-1-溴乙烷用量也会影响头孢呋辛酯收率，即若1-乙酰氧-1-溴乙烷与头孢呋辛酯比例为1.2/1时，头孢呋辛酯收率为86.56%；而当1-乙酰氧-1-溴乙烷与头孢呋辛酯比例为1.7/1时，头孢呋辛酯收率为92.8%。因此，在其他条件一定的情况下，可适当调高1-乙酰氧-1-溴乙烷与头孢呋辛酯比例。
4.3搅拌速度对头孢呋辛酯收率影响
搅拌速度对头孢呋辛酯收率影响主要针对超微细CXM头孢呋辛酯制备工艺。即当头孢呋辛酯结晶型产品与丙酮溶解时，若采用800r/min的速度进行搅拌时，可得到均匀球型的颗粒粒径，且整体颗粒分散性较为良好。而采用1200r/min搅拌速度进行搅拌时，颗粒粒径逐步增大，且由于微观与宏观混合作用影响，颗粒粒度也会变宽。
5.总结
综上所述，在头孢呋辛酯合成过程中，主要采用二甲基甲酰胺为主要溶剂，碳酸氢钾为碱性催化剂进行反应。通过高效液相色谱检测，整体反應物收率可达到93.5%。在实际合成实验进行过程中，影响头孢呋辛酯收率及质量的因素主要为催化剂、反应溶剂、结晶溶剂及搅拌速度等。因此，在头孢呋辛酯实际合成过程中，相关工作人员应依据具体要求，合理控制原料及反应试剂用量，结合反应试剂搅拌速度控制，为头孢呋辛酯合成后产物质量提供保障。
参考文献：
[1]曹卫凯.头孢呋辛酯的合成研究[J].合成技术及应用， 2016，31（2）：4-8.
[2]姚誉阳，何华，左朋礼，等.聚乙二醇-盐双水相系统萃取头孢呋辛酯的研究[J]. 化学研究与应用， 2013， 25（5）：630-635.
[3]梁晟，胡娟妮，吴琦琦，等.头孢呋辛酯中有关物质的LC-MS/MS分析[J].中国新药杂志，2014（4）：480-485.
关键词：头孢呋辛酯；合成分析；DMF
前言
头孢呋辛酯为二代头孢菌素，具有强烈的脂溶性。通过病患口服可在病患体内水解，并释放出头孢呋辛。头孢呋辛具有良好的抗菌效用，在治疗敏感菌引起的中轻度呼吸道感染、皮肤软组织感染、泌尿生殖系统感染及淋病具有良好的作用。而为了进一步提高头孢呋辛酯临床用疗效，对头孢呋辛酯未定型合成过程进行适当分析具有非常重要的意义。
1.头孢呋辛酯特点
在临床应用中，β-内酰胺类抗生素是应用最频繁的抗感染药物，而头孢菌类是β-内酰胺类抗生素主要组成成分。头孢菌素主要是在内酰胺环β碳原子上具有氨基分布，且与氢化噻嗪骈合后，沿N1-C6轴翻折，从而促使两环张拉较大。而由于头孢菌素母核中四元环骈合六元环张力远小于四元环骈合五元环，因此头孢菌素类化学性质较稳定[1]。
2.头孢呋辛酯合成思路
首先，准备合成原料。头孢呋辛酯主要用原料为头孢呋辛酸，而DMF、kHCO3、1-乙酰氧-1-溴乙烷分别为反应溶剂、碱、催化剂。
其次，在0.0℃-20.0℃下滴加1-乙酰氧-1-溴乙烷后，头孢呋辛酸可与碱、DMF发生酯化反应。在酯化反应结束之后向溶液内加入适量乙酸乙酯、KHCO3水溶液，进行水解反应。
再次，在水解反应结束后，将溶液静置一定时间，并在真空环境中进行有机相浓缩。同时加入适当结晶溶液，可得到头孢呋辛酯结晶型成品。在得到头孢呋辛酯结晶品后将其溶于丙酮溶液，并干燥后可得到头孢呋辛酯无定型产品。
最后，在得到头孢呋辛酯无定型产品之后，综合利用IR、MS、H-NMR及C-HNM、X射线衍生分析方法，对头孢呋辛酯内部结构进行分析，确定最终产品构型。
3.头孢呋辛酯合成分析
3.1合成原料、试剂及设备
本次合成实验主要选择纯度在98.6%以上的7-ACA，纯度在99.1%以上的SMIA，工业级CSI，工业级1-溴乙基酸脂。本次合成实验主要选择试剂为某精细化工企业生产的乙酸乙酯、异丙醚、乙腈、甲醇、三氯氧磷、DMF、kHCO3、活性炭等实际；本次合成实验主要用设备为低温循环泵、FE21KPlus型酸度计、DLSB-50型低温循环泵、先驱威锋ZDJ-5S型自动水分测定仪、岛津LC-2015CHT型高效液相色谱仪。
3.2合成过程
以图2所示，在实际头孢呋辛酯合成过程中，主要通过7-ACA水解反应，得到D-7-ACA；在得到D-7-ACA产物之后，在kHCO3水溶液中与7位侧链酰氯混合后，可得到DCC，即3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸；将DCC分离干燥处理后，加入CSI可得到头孢呋辛酸溶液；最后将头孢呋辛酸溶解后加入1-溴乙基乙酸酯，通过进一步萃取、脱色、过滤洗涤处理，可以得到头孢呋辛酯成品。
在具体药物合成过程中，首先需要进行甲氧亚氨基呋喃乙酰氯合成。即在500mL三口反应瓶内，依次添加60.0g0.40moLDMF、70g0.40moLDMAC、30g0.090moLIISMIA、80mLDMC。将上述物质搅拌均匀之后，静置至混合液温度到-18℃，随后加入32g0.11moL三氯氧磷。静置150min后，可得到甲氧亚氨基呋喃乙酰氯合成产物[2]。
其次，在得到甲氧亚氨基呋喃乙酰氯产物之后，在1000mL三口反应瓶内，分别加入250mL甲醇、150mL水、50g0.088moLI7-ACA，常温下搅拌至反应完全。随后在-32℃环境内加入120mL10%氢氧化钠，搅拌1h后加入180mLDMC，并使用10%盐酸调节整体溶液PH至2.0。滤出固体溶液后，进行真空干燥，可得到3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸，即DCC。
再次，在1000mL三口反應瓶中，依次加入180mL乙腈、36g0.075moLDCC中间体、30g0.105moLDSI。反应100min后，加入80mL水，再反应300min，采用氨水调节反应后溶液PH至2.0，过滤、干燥后可得到头孢呋辛酸。需要注意的是，在整体反应过程中，需控制整体溶液温度在-30℃--28℃之间。
最后，在1000mL三口反应瓶中，首先加入200mLDMF，在反应瓶内液体温度下降至28℃之后，迅速加入25gkHCO3及40g0.048moL头孢呋辛酸，之后在30min内调节反应液PH至5.7-5.8。待溶液PH调节完毕之后，加入23g0.070moL的1-溴乙基乙酸酯，控制反应料温度至-11.0℃。继续搅拌35min后，将酯化反应后产物加入混合液中，反应25min之后，收集上层萃取液，并在预冷后3.0%1000mL盐酸与有机层溶液混合；采用400mL乙酸乙酯洗涤反应后水层，加入2.0g活性炭搅拌脱色，过滤后控制反应料温度至8℃，随后加入800mL冷二氯甲烷，并采用5.0%氨水调节反应料PH至8.2，静置30min后收集有机层；在有机层收集完毕之后，采用2.5%氯化钠溶液1000mL、硫酸钠进行有机层洗涤干燥处理。并采用冷异丙醚1000mL进行干燥后溶液结晶处理。45℃下真空干燥，可得到头孢呋辛酯成品。
若需要制备超微细CXM无定型头孢呋辛酯，则需要将结晶型头孢呋辛酯溶于丙酮溶液，并以适当剂量反应溶剂，在低温恒温水浴锅内烧瓶中搅拌反应，在得到CXM白色混悬液后进行真空抽滤、干燥，可获得溶解速率更快、药物释放速率更快的超细微CXM产物。 4.头孢呋辛酯合成效益影响因素分析
4.1催化剂及其用量对头孢呋辛酯收率影响
在反应原料用量及反应试剂用量一定的情况下，采用不同类型催化剂，对头孢呋辛酯收率造成不同影响。本文采用碳酸氢钾作为催化剂得到头孢呋辛酯收率为93.5%。若采用碳酸钾、三乙胺代替碳酸氢钾，其他合成工序及用量均不变，最终得到头孢呋辛酯收率分别为89.8%、66.5%。由此可知碳酸氢钾在头孢呋辛酯合成中性能较为优越。同时催化剂用量对头孢呋辛酯收率也有一定影响，在原料DMF为60g，加入25g催化剂头孢呋辛酯收率为93.5%，若将催化剂用量调整为20g、30g，则头孢呋辛酯收率分别为85.96%、91.5%，由此可知催化剂用量增多或减少都会对头孢呋辛酯合成效益造成不利影响[3]。
4.2反应溶剂及中间品对头孢呋辛酯收率影响
在以往反应工序一定的情况下，分别设置DMF、DMA、二氯甲烷三种反应溶剂，可得到头孢呋辛酯收率分别为93.5%、94.5%、68.5%。但是由于DMA成本较高，不适合用于大规模生产，因此，可选择DMF作为头孢呋辛酯反应溶剂。除此之外适当调整1-乙酰氧-1-溴乙烷用量也会影响头孢呋辛酯收率，即若1-乙酰氧-1-溴乙烷与头孢呋辛酯比例为1.2/1时，头孢呋辛酯收率为86.56%；而当1-乙酰氧-1-溴乙烷与头孢呋辛酯比例为1.7/1时，头孢呋辛酯收率为92.8%。因此，在其他条件一定的情况下，可适当调高1-乙酰氧-1-溴乙烷与头孢呋辛酯比例。
4.3搅拌速度对头孢呋辛酯收率影响
搅拌速度对头孢呋辛酯收率影响主要针对超微细CXM头孢呋辛酯制备工艺。即当头孢呋辛酯结晶型产品与丙酮溶解时，若采用800r/min的速度进行搅拌时，可得到均匀球型的颗粒粒径，且整体颗粒分散性较为良好。而采用1200r/min搅拌速度进行搅拌时，颗粒粒径逐步增大，且由于微观与宏观混合作用影响，颗粒粒度也会变宽。
5.总结
综上所述，在头孢呋辛酯合成过程中，主要采用二甲基甲酰胺为主要溶剂，碳酸氢钾为碱性催化剂进行反应。通过高效液相色谱检测，整体反應物收率可达到93.5%。在实际合成实验进行过程中，影响头孢呋辛酯收率及质量的因素主要为催化剂、反应溶剂、结晶溶剂及搅拌速度等。因此，在头孢呋辛酯实际合成过程中，相关工作人员应依据具体要求，合理控制原料及反应试剂用量，结合反应试剂搅拌速度控制，为头孢呋辛酯合成后产物质量提供保障。
参考文献：
[1]曹卫凯.头孢呋辛酯的合成研究[J].合成技术及应用， 2016，31（2）：4-8.
[2]姚誉阳，何华，左朋礼，等.聚乙二醇-盐双水相系统萃取头孢呋辛酯的研究[J]. 化学研究与应用， 2013， 25（5）：630-635.
[3]梁晟，胡娟妮，吴琦琦，等.头孢呋辛酯中有关物质的LC-MS/MS分析[J].中国新药杂志，2014（4）：480-485.