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摘要： 目的 ：观察乌司他丁对脓毒性脑病患者血清TNF-α、IL-1及S-100蛋白浓度变化的影响。方法： 将60例脓毒性脑病患者，随机分为治疗组（28例）和对照组（32例），对照组给予常规治疗，治疗组加用乌司他丁，分别观察两组的疗效及TNF-α、IL-1及S-100蛋白浓度变化。结果：与对照组相比，治疗组第3、5天的血清TNF-α，IL-1，及S-100蛋白浓度血清较对照组显著降低，差异具有统计学意义（P<0.05）；且机械通气时间和住ICU时间较对照组缩短，差异有统计学意义P<0.05。结论： 乌司他丁可降低血清TNF-α，IL-1，及S-100蛋白浓度，治疗脓毒性脑病疗效显著。
关键词： 脓毒性脑病；乌司他丁；炎性因子；S100蛋白
Abstract：Objective To observe the effects of ulinastatin on serum contents of TNF-α、IL-1 and S-100 protein in patients with septic encephalopathy. Methods Sixty adult patients were divided into the treatment group （n=28） and the control group（n=32）？randomly.The control group was given conventional treatment， and ulinastatin was only administrated to the treatment group. Serum contents of TNF-α， IL-1 and S-100 protein were measured and recorded and observation of the therapeutic effect of two groups of patients. Results Compared with the control group， treatment group third and 5 days of serum TNF-， IL-1， and S-100 protein concentration in serum was significantly decreased compared with the control group， with significant difference （P < 0.05）； and the time of mechanical ventilation and ICU stay time was shorter than the control group， there were statistically significant differences in P < 0.05. Conclusion Ulinastatin can reduction of serum TNF-， IL-1， and S-100 protein concentration，and the therapeutic effect is obviously.
Keyword：septic encephalopathy； ulinastatin； Inflammatory factor； S-100 protein
脓毒性脑病（septic encephalopathy，SE）是由脓毒症引起的中枢神经系统功能障碍，是脓毒症常见并发症之一，迄今为止，临床上还没有成熟有效的脓毒性脑病特异性救治措施[1]。乌司他丁（ulinastatin，UTI）是从人尿中分离纯化的一种胰蛋白酶抑制剂，具有抑制炎症介质释放、上调抗炎因子和下调促炎因子等作用，从而阻断全身炎症反应综合征（SIRS）向多器官功能衰竭综合征（MODS）的发展。UTI能否阻断该病理过程，目前相关的临床研究不多。
1 资料和方法
1.1 研究对象：选择2010年6月-2014年9月入住我院神内ICU60例SE患者，其中男34例，女26例；年龄（55.15土7.82）岁，随机分为治疗组（28例）和对照组（32例）。脓毒症参照2001年美国危重病医学会等在联席会议上制定的脓毒症诊断标准[3]。排除中枢神经系统疾病及其既往史、低血压、低血糖、肝功能衰竭、精神疾病、药物及毒物中毒等影响中枢神经系统症状的疾病后，且符合Paphdopoulos等[4]提出的脓毒性脑病标准。本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准，治疗均得到患者家属的知情同意。两组患者一般资料的比较：两组患者性别、年龄、高血压及糖尿病病史、APACHEII评分、WBC、CRP、机械通气率、病原学种类及感染源的比较差异均无统计学意义（P>0.05）。
1.2 方法：
1.2.1治疗方案：两组患者均予以脓毒症集常规处理，包括抗感染、机械通气、液体复苏、控制血糖、营养支持等治疗。治疗组在此基础上予以0.9%生理盐水+ UTI 40万u，Q8h，静脉注射，疗程为5天。
1.2.2 临床资料收集：记录患者的性别、年龄、既往病史， IC健康状态评分系统II（APACHEII）评分、白细胞计数（WBC）、C反应蛋白（CRP）、住ICU时间、机械通气时间和28天死亡率。两组均在治疗前、第3天和第5天抽取空腹静脉血采用ELESA方法测定TNF-α、IL-1及S100蛋白浓度。
1.3统计学方法：所有数据用SPSS16.0统计软件分析。计量资料以均数±标准差（土s）表示，采用方差分析及t检验；计数资料采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者血清TNF-α，IL-1，及S-100蛋白的比较：两组在治疗后都有不同程度的下降，除对照组第3天的血清S-100蛋白浓度与治疗前差异无统计学意义外，治疗组在治疗前后及其与同期治疗的对照组相比，差异都具有统计学意义P<0.05（表1）。 3. 讨论
SE在危重症监护病房十分常见，目前研究认为SE的实质是SIRS在中枢神经系统的局部表现，炎症介质（TNF-α、IL-1、IL-10、IL-6等）对血脑屏障的破坏和微循环障碍是其主要的作用机制，且患者血清中高水平的TNF-α和IL-6与认知损伤程度呈正相关[5]。我们研究发现SE患者血清TNF-α和IL-1都存在不同程度的升高，与S100呈正相关，提示它们和SE的发生、发展密切相关。因此，降低促炎因子水平，进而减轻脑损伤，可能成为一种新的治疗方法。
UTI是一种典型的Kuniz型蛋白酶抑制剂，目前研究表明其有抑制水解酶、稳定溶酶体膜、减少炎症因子（IL-1β、TNFα、ICAM-1等）的释放、清除氧自由基，抑制炎症反应[6]；可见，UTI可能主要通过两种减轻SE患者脑损伤：第一，降低患者整体炎症因子的水平，主要表现对其他脏器的保护；第二，减少炎症因子本身对脑实质的损害。我们的研究中也证实了这一点，在UTI治疗组患者中，其血清TNF-α、IL-1水平在治疗后第3天，第5天比对照组下降得更明显，且S100的浓度也逐渐下降。临床疗效方面，UTI治疗的患者，APACHEII评分下降快、且机械通气时间和住ICU的时间均短于对照组； 28天死亡率比较，虽然UTI治疗组较低，但无统计学差异，可能与观察例数少有关。综上所述，UTI可降低血清TNF-α，IL-1，及S-100蛋白浓度，对SE的治疗疗效显著，值得临床借鉴。
参考文献：
[1] Bartynski WS，Boardman JF，Zeigler ZR，et a1.Posterior reversible encephalopathy syndrome in infection，sepsis and shock[J].Am J Neuromdiol，2006，27（10）：2179—2190.
[2] 邵义明， 张良清， 邓烈华， 等. 乌司他丁对全身炎症反应综合征的治疗作用[J]. 中国危重疾急救医学， 2005，17（4）：228-230.
[3] Levy MM， Fink MP， Marshall JC ，et al.2001 SCCM/ESICM/AC2CP/ATS/SIS international sepsis definitions conference[J]. Crit Care Med， 2003，31（4）：1250-1256
[4] Papadopoulos， Marios CMD， Davies， et al. Pathophysiology of septic encephalopathy[J]. Critical Care Medicine，2000，28（8）：3019-3024.
[5] 曾红科， 江稳强. 提高脓毒症脑病的早期识别与诊治. 中华急诊医学杂志， 2010，19（2）：1241-1243.
[6] Zhao XL， Sun X， Gao F， et al. Efffects of ulinastatin and docataxel on breast tumor growth and expression of IL-6， IL-8 and TNF-α[J]. J Experim Clin Cancer Res. 2011，30（1），22-26.
关键词： 脓毒性脑病；乌司他丁；炎性因子；S100蛋白
Abstract：Objective To observe the effects of ulinastatin on serum contents of TNF-α、IL-1 and S-100 protein in patients with septic encephalopathy. Methods Sixty adult patients were divided into the treatment group （n=28） and the control group（n=32）？randomly.The control group was given conventional treatment， and ulinastatin was only administrated to the treatment group. Serum contents of TNF-α， IL-1 and S-100 protein were measured and recorded and observation of the therapeutic effect of two groups of patients. Results Compared with the control group， treatment group third and 5 days of serum TNF-， IL-1， and S-100 protein concentration in serum was significantly decreased compared with the control group， with significant difference （P < 0.05）； and the time of mechanical ventilation and ICU stay time was shorter than the control group， there were statistically significant differences in P < 0.05. Conclusion Ulinastatin can reduction of serum TNF-， IL-1， and S-100 protein concentration，and the therapeutic effect is obviously.
Keyword：septic encephalopathy； ulinastatin； Inflammatory factor； S-100 protein
脓毒性脑病（septic encephalopathy，SE）是由脓毒症引起的中枢神经系统功能障碍，是脓毒症常见并发症之一，迄今为止，临床上还没有成熟有效的脓毒性脑病特异性救治措施[1]。乌司他丁（ulinastatin，UTI）是从人尿中分离纯化的一种胰蛋白酶抑制剂，具有抑制炎症介质释放、上调抗炎因子和下调促炎因子等作用，从而阻断全身炎症反应综合征（SIRS）向多器官功能衰竭综合征（MODS）的发展。UTI能否阻断该病理过程，目前相关的临床研究不多。
1 资料和方法
1.1 研究对象：选择2010年6月-2014年9月入住我院神内ICU60例SE患者，其中男34例，女26例；年龄（55.15土7.82）岁，随机分为治疗组（28例）和对照组（32例）。脓毒症参照2001年美国危重病医学会等在联席会议上制定的脓毒症诊断标准[3]。排除中枢神经系统疾病及其既往史、低血压、低血糖、肝功能衰竭、精神疾病、药物及毒物中毒等影响中枢神经系统症状的疾病后，且符合Paphdopoulos等[4]提出的脓毒性脑病标准。本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准，治疗均得到患者家属的知情同意。两组患者一般资料的比较：两组患者性别、年龄、高血压及糖尿病病史、APACHEII评分、WBC、CRP、机械通气率、病原学种类及感染源的比较差异均无统计学意义（P>0.05）。
1.2 方法：
1.2.1治疗方案：两组患者均予以脓毒症集常规处理，包括抗感染、机械通气、液体复苏、控制血糖、营养支持等治疗。治疗组在此基础上予以0.9%生理盐水+ UTI 40万u，Q8h，静脉注射，疗程为5天。
1.2.2 临床资料收集：记录患者的性别、年龄、既往病史， IC健康状态评分系统II（APACHEII）评分、白细胞计数（WBC）、C反应蛋白（CRP）、住ICU时间、机械通气时间和28天死亡率。两组均在治疗前、第3天和第5天抽取空腹静脉血采用ELESA方法测定TNF-α、IL-1及S100蛋白浓度。
1.3统计学方法：所有数据用SPSS16.0统计软件分析。计量资料以均数±标准差（土s）表示，采用方差分析及t检验；计数资料采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者血清TNF-α，IL-1，及S-100蛋白的比较：两组在治疗后都有不同程度的下降，除对照组第3天的血清S-100蛋白浓度与治疗前差异无统计学意义外，治疗组在治疗前后及其与同期治疗的对照组相比，差异都具有统计学意义P<0.05（表1）。 3. 讨论
SE在危重症监护病房十分常见，目前研究认为SE的实质是SIRS在中枢神经系统的局部表现，炎症介质（TNF-α、IL-1、IL-10、IL-6等）对血脑屏障的破坏和微循环障碍是其主要的作用机制，且患者血清中高水平的TNF-α和IL-6与认知损伤程度呈正相关[5]。我们研究发现SE患者血清TNF-α和IL-1都存在不同程度的升高，与S100呈正相关，提示它们和SE的发生、发展密切相关。因此，降低促炎因子水平，进而减轻脑损伤，可能成为一种新的治疗方法。
UTI是一种典型的Kuniz型蛋白酶抑制剂，目前研究表明其有抑制水解酶、稳定溶酶体膜、减少炎症因子（IL-1β、TNFα、ICAM-1等）的释放、清除氧自由基，抑制炎症反应[6]；可见，UTI可能主要通过两种减轻SE患者脑损伤：第一，降低患者整体炎症因子的水平，主要表现对其他脏器的保护；第二，减少炎症因子本身对脑实质的损害。我们的研究中也证实了这一点，在UTI治疗组患者中，其血清TNF-α、IL-1水平在治疗后第3天，第5天比对照组下降得更明显，且S100的浓度也逐渐下降。临床疗效方面，UTI治疗的患者，APACHEII评分下降快、且机械通气时间和住ICU的时间均短于对照组； 28天死亡率比较，虽然UTI治疗组较低，但无统计学差异，可能与观察例数少有关。综上所述，UTI可降低血清TNF-α，IL-1，及S-100蛋白浓度，对SE的治疗疗效显著，值得临床借鉴。
参考文献：
[1] Bartynski WS，Boardman JF，Zeigler ZR，et a1.Posterior reversible encephalopathy syndrome in infection，sepsis and shock[J].Am J Neuromdiol，2006，27（10）：2179—2190.
[2] 邵义明， 张良清， 邓烈华， 等. 乌司他丁对全身炎症反应综合征的治疗作用[J]. 中国危重疾急救医学， 2005，17（4）：228-230.
[3] Levy MM， Fink MP， Marshall JC ，et al.2001 SCCM/ESICM/AC2CP/ATS/SIS international sepsis definitions conference[J]. Crit Care Med， 2003，31（4）：1250-1256
[4] Papadopoulos， Marios CMD， Davies， et al. Pathophysiology of septic encephalopathy[J]. Critical Care Medicine，2000，28（8）：3019-3024.
[5] 曾红科， 江稳强. 提高脓毒症脑病的早期识别与诊治. 中华急诊医学杂志， 2010，19（2）：1241-1243.
[6] Zhao XL， Sun X， Gao F， et al. Efffects of ulinastatin and docataxel on breast tumor growth and expression of IL-6， IL-8 and TNF-α[J]. J Experim Clin Cancer Res. 2011，30（1），22-26.