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摘要:目的:探讨临床中结核病合并乙型肝炎患者应用恩替卡韦抗病毒的临床状况.[方法]回顾分析从2008年10月-2013年10月五年间我院确诊结核病合并存在乙型肝炎324例患者,在抗痨同时应用恩替卡韦抗病毒的的临床状况.结论324例患者中,212例应用恩替卡韦抗乙型肝炎病毒后, 乙肝病毒在抗痨期间能良好抑制，肝损害与非肝病患者比例接近。
关键词: 恩替卡韦 乙型肝炎 抗痨 结核
Abstract:Aim: To explore the clinical status of entecavir usage in patients with tuberculosis and hepatitis B. Method: A retrospective analysis of patients with tuberculosis and hepatitis B, who took entecavir and anti tuberculosis therapy at the same time in our hospital from October 2008 to October 2013 was made. Result: 324 patients were enrolled. 212 of them had good response during the anti tuberculosis therapy and few liver injury similar to patients without liver disease.
Key word:entecavir, hepatitis B, anti tuberculosis therapy, tuberculosis
资料与分析
从2008年10月-2013年10月,在我院确诊结核患者2605例,其中包括肺结核、支气管结核、骨结核、肠结核、淋巴结结核、喉结核等病例.其中无合并任何肝脏基础病为2169例。年龄分布为14-81岁，中位年龄为41岁。结核合并乙型肝炎患者年龄分布为22-54岁,考虑与乙型肝炎发病年龄相关。结核患者性别比例:男性为2001人,女性为604人,比例为3.31:1。结核合并乙型肝炎性别比例：男性为256人,女性为68人,比例为3.76:1。结核患者中,存在324例合并HBsAg(+),占总比例12.44%.较乙肝于普通人群中发病率7.18%高。其中12人为正在抗病毒患者;54人为HBV-DNA(+)未作抗病毒患者;258人为HBV-DNA(-)未作抗病毒患者。
根据患者意愿，我科予以抗痨同时应用恩替卡韦抗病毒212人；抗痨同时不抗病毒112人。
结核合并乙肝患者，我院均予以抗病毒治疗。应用恩替卡韦抗病毒后,HBVDNA转阴于第2-12周,与无合并结核患者同步.抗病毒后患者抗痨期间出现肝损害病例为27例，占12.73%.我院结核患者抗痨期间中出现肝损害为258例，占11.89%。表明抗病毒后，结核合并肝炎患者，抗痨期间肝功能损害发生率与无合并肝炎者相仿。未予以进行抗病毒患者，出现肝损害人数为23例，占20.53%，明显高于抗病毒组及普通组。合并乙肝患者与非合并肝炎患者抗痨期间出现肝损害均为7-28天,无差异.非抗病毒肝炎组发生肝损害于3-35天，明显早于抗病毒组及普通组。
讨论
我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[1]慢性乙型肝炎患者，肝细胞均有不同程度的炎症性改变，肝脏在有病理改变时，肝血流灌注障碍，使药物清除率下降，药物的半衰期延长，游离药物浓度增高，增加了药物的毒性。此类患者由于免疫功能低下，常易伴发结核菌感染[2-1]。
结核化学治疗原则为“早期,规律,全程,适量,联合”[3]。抗结核药物在肝内经细胞色素P450辅酶作用，代谢转化成一些毒性产物或影响抗痨药品代谢和胆汗分泌的某些环节，引起肝脏损害或胆汁分泌障碍。肝脏存在基础疾病时，肝脏合成蛋白能力降低，使药品与蛋白结合量减低，从而使体内血浆药品游离量增加，加强对肝脏损害[4]。诊疗手册指示:抗痨期间,乙肝病毒标志物(HBsAg、HBcAg、HBcAb、HBeAb)阳性者出现肝功能异常达35.6%；而阴性者只有9.7%[5]。我院统计与之有差别，但仍以合并乙肝患者肝功能异常比例高于阴性者。有抗病毒患者肝损害明显低于无抗病毒患者；其中出现中重度肝损害，有抗病毒患者更明显低于无抗病毒患者。及早抗病毒，能减少肝脏因基础疾病而加重肝损害发生，减少因爆发性肝炎而出现急性肝衰竭。因此抗痨期，乙肝患者同时抗病毒极其重要。
指南指出:对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 治疗的患者，应常规复查HBsAg；若为阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷酸类药物[6]。抗痨治疗及免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定抗病毒停药时间[7]。指南推荐将TDF、恩替卡韦( ETV) 列为一线抗乙肝病毒用药[8]。恩替卡韦为新一代核苷类似物，通过抑制HBVDNA聚合酶和逆转录酶，从而抑制前基因RNA逆转录复制HBVDNA负链，进而抑制正链的合成。阻断HBVDNA链的延伸和装配，具有很强的抗HBV作用[A]。恩替卡韦治疗HBVDNA下降率，肝功能恢复率，肝组织学改善率均优于接受拉米夫定治疗者[9]。恩替卡韦对于已达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的HBVDNA抑制效果。在我院确诊结核合并乙型肝炎212例患者中,应用恩替卡韦抗乙型肝炎病毒后, 乙肝病毒在抗痨期间能良好抑制,抗病毒起效快。肝损害与无合并肝炎患者比例接近。
笔者认为：于抗痨前，需常规检查乙肝两对半。若HBs-Ag(+),无论是否存在病毒复制，均予以抗病毒治疗。以此减少肝损害发生，及减少因副作用停药的可能，减少患者出现继发性耐药的可能。恩替卡韦能良好抑制乙肝病毒，并耐药率低，建议为一线抗病毒药物。
参考文献:
[1] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会,慢性乙型肝炎防治指南2012年[M]第一章
[2-1，2-2] 黄正辉,阮连国,抗病毒治疗对乙肝患者抗结核药物肝损伤的作用观察[J],临床肺科杂志 2011;12(12),1896-1897
[3] 陆再英 钟南山,内科学[M] 第七版 第二编 第九章.
[4] 肖东楼，马玙，朱莉贞,抗结核药品不良反应诊疗手册[M],人民卫生出版社,2009;第二章第二节.
[5] 肖东楼，马玙，朱莉贞,抗结核药品不良反应诊疗手册[M]人民卫生出版社,2009;第四章第一节.
[6] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会,慢性乙型肝炎防治指南2012年[M] 第十六章.
[7] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会,慢性乙型肝炎防治指南(2010版) [M] 第十六章.
[8] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会,2009 慢性乙型肝炎指南更新[M].
[9] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会,慢性乙型肝炎防治指南2012年[M] 第十二,第3点 .
关键词: 恩替卡韦 乙型肝炎 抗痨 结核
Abstract:Aim: To explore the clinical status of entecavir usage in patients with tuberculosis and hepatitis B. Method: A retrospective analysis of patients with tuberculosis and hepatitis B, who took entecavir and anti tuberculosis therapy at the same time in our hospital from October 2008 to October 2013 was made. Result: 324 patients were enrolled. 212 of them had good response during the anti tuberculosis therapy and few liver injury similar to patients without liver disease.
Key word:entecavir, hepatitis B, anti tuberculosis therapy, tuberculosis
资料与分析
从2008年10月-2013年10月,在我院确诊结核患者2605例,其中包括肺结核、支气管结核、骨结核、肠结核、淋巴结结核、喉结核等病例.其中无合并任何肝脏基础病为2169例。年龄分布为14-81岁，中位年龄为41岁。结核合并乙型肝炎患者年龄分布为22-54岁,考虑与乙型肝炎发病年龄相关。结核患者性别比例:男性为2001人,女性为604人,比例为3.31:1。结核合并乙型肝炎性别比例：男性为256人,女性为68人,比例为3.76:1。结核患者中,存在324例合并HBsAg(+),占总比例12.44%.较乙肝于普通人群中发病率7.18%高。其中12人为正在抗病毒患者;54人为HBV-DNA(+)未作抗病毒患者;258人为HBV-DNA(-)未作抗病毒患者。
根据患者意愿，我科予以抗痨同时应用恩替卡韦抗病毒212人；抗痨同时不抗病毒112人。
结核合并乙肝患者，我院均予以抗病毒治疗。应用恩替卡韦抗病毒后,HBVDNA转阴于第2-12周,与无合并结核患者同步.抗病毒后患者抗痨期间出现肝损害病例为27例，占12.73%.我院结核患者抗痨期间中出现肝损害为258例，占11.89%。表明抗病毒后，结核合并肝炎患者，抗痨期间肝功能损害发生率与无合并肝炎者相仿。未予以进行抗病毒患者，出现肝损害人数为23例，占20.53%，明显高于抗病毒组及普通组。合并乙肝患者与非合并肝炎患者抗痨期间出现肝损害均为7-28天,无差异.非抗病毒肝炎组发生肝损害于3-35天，明显早于抗病毒组及普通组。
讨论
我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[1]慢性乙型肝炎患者，肝细胞均有不同程度的炎症性改变，肝脏在有病理改变时，肝血流灌注障碍，使药物清除率下降，药物的半衰期延长，游离药物浓度增高，增加了药物的毒性。此类患者由于免疫功能低下，常易伴发结核菌感染[2-1]。
结核化学治疗原则为“早期,规律,全程,适量,联合”[3]。抗结核药物在肝内经细胞色素P450辅酶作用，代谢转化成一些毒性产物或影响抗痨药品代谢和胆汗分泌的某些环节，引起肝脏损害或胆汁分泌障碍。肝脏存在基础疾病时，肝脏合成蛋白能力降低，使药品与蛋白结合量减低，从而使体内血浆药品游离量增加，加强对肝脏损害[4]。诊疗手册指示:抗痨期间,乙肝病毒标志物(HBsAg、HBcAg、HBcAb、HBeAb)阳性者出现肝功能异常达35.6%；而阴性者只有9.7%[5]。我院统计与之有差别，但仍以合并乙肝患者肝功能异常比例高于阴性者。有抗病毒患者肝损害明显低于无抗病毒患者；其中出现中重度肝损害，有抗病毒患者更明显低于无抗病毒患者。及早抗病毒，能减少肝脏因基础疾病而加重肝损害发生，减少因爆发性肝炎而出现急性肝衰竭。因此抗痨期，乙肝患者同时抗病毒极其重要。
指南指出:对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 治疗的患者，应常规复查HBsAg；若为阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷酸类药物[6]。抗痨治疗及免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定抗病毒停药时间[7]。指南推荐将TDF、恩替卡韦( ETV) 列为一线抗乙肝病毒用药[8]。恩替卡韦为新一代核苷类似物，通过抑制HBVDNA聚合酶和逆转录酶，从而抑制前基因RNA逆转录复制HBVDNA负链，进而抑制正链的合成。阻断HBVDNA链的延伸和装配，具有很强的抗HBV作用[A]。恩替卡韦治疗HBVDNA下降率，肝功能恢复率，肝组织学改善率均优于接受拉米夫定治疗者[9]。恩替卡韦对于已达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的HBVDNA抑制效果。在我院确诊结核合并乙型肝炎212例患者中,应用恩替卡韦抗乙型肝炎病毒后, 乙肝病毒在抗痨期间能良好抑制,抗病毒起效快。肝损害与无合并肝炎患者比例接近。
笔者认为：于抗痨前，需常规检查乙肝两对半。若HBs-Ag(+),无论是否存在病毒复制，均予以抗病毒治疗。以此减少肝损害发生，及减少因副作用停药的可能，减少患者出现继发性耐药的可能。恩替卡韦能良好抑制乙肝病毒，并耐药率低，建议为一线抗病毒药物。
参考文献:
[1] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会,慢性乙型肝炎防治指南2012年[M]第一章
[2-1，2-2] 黄正辉,阮连国,抗病毒治疗对乙肝患者抗结核药物肝损伤的作用观察[J],临床肺科杂志 2011;12(12),1896-1897
[3] 陆再英 钟南山,内科学[M] 第七版 第二编 第九章.
[4] 肖东楼，马玙，朱莉贞,抗结核药品不良反应诊疗手册[M],人民卫生出版社,2009;第二章第二节.
[5] 肖东楼，马玙，朱莉贞,抗结核药品不良反应诊疗手册[M]人民卫生出版社,2009;第四章第一节.
[6] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会,慢性乙型肝炎防治指南2012年[M] 第十六章.
[7] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会,慢性乙型肝炎防治指南(2010版) [M] 第十六章.
[8] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会,2009 慢性乙型肝炎指南更新[M].
[9] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会,慢性乙型肝炎防治指南2012年[M] 第十二,第3点 .