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摘要：2-型糖尿病是遍及全球的一种代谢综合症，蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP-1B）是胰岛素信号转导的主要负调控因子，在胰岛素信号转导途径中发挥重要作用。近年来，开发研制有效的PTP1B抑制剂已成为众多临床试验研究的焦点之一。本文综述了PTP-1B抑制剂的研究进展及其对2-型糖尿病的治疗前景。
关键词：蛋白酪氨酸磷酸酶1B;PTP-1B抑制剂;2-型糖尿病
【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）05-023-02
2020年由滕卫平牵头的最新一项流行病学调查[1]引起一阵热议，调查结果显示：根据美国糖尿病协会诊断标准，中国18岁以上人群总糖尿病患病率为12.8%，估计糖尿病患者总数为1.298亿。中国糖尿病的患病率随着年龄增长而升高，男性较女性高。糖尿病及其并发症给患者带来的生理与经济上的重压早已引起重视，作为我国重要的一项公共卫生问题，糖尿病的治疗是亟待解决的问题。
蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B）是蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族中的一员，在胰岛素信号转导途径中发挥重要作用。近年来研究发现，PTP-1B在细胞信号传导及多种疾病，包括癌症，糖尿病和肥胖发挥着重要作用[2]，PTP-1B与2-型糖尿病的发生与发展有密切关系。PTP-1B及其抑制剂的有望为治疗2-型糖尿病提供一个新的思路。
1 PTP1B小分子抑制剂在2型糖尿病中的应用
当前有许多研究都集中在PTP-1B抑制剂的应用发展，PTP-1B活性的抑制可增强机体对胰岛素的敏感程度。因此，应用特定的PTP1B抑制剂疗法可作为一种提高胰岛素敏感性的治疗糖尿病及胰岛素抵抗的有效疗法，目前正在成为研发的热门靶点。PTP-1B小分子抑制剂的深入探索，为2型糖尿病患者带来福音。有文献显示[3]，截至 2018 年7月，总计搜索到合成类 PTP-1B 抑制剂的专利为 535 项（所采用的数据库是中国专利文摘数据库（CNABS）、德温特世界专利索引数据 库（DWPI）以及incopat专利数据库）。
目前大多数 PTP1B 抑制剂尚处于初步探索研究阶段，已知的PTP1B抑制剂全是通过有机合成、组合化学、分子模拟的方加以改造后获得，在体内虽然降血糖效果较好，但仍然存在很多问题和挑战。辉瑞公司的 Ertiprotafib，Genaera 公司的 Trodusquemine和日本烟草公司的 JTT-551因疗效不佳或不良反应而提前结束研发[4]。
许多研究表明，小分子的抑制PTP-1B的化合物能增强胰岛素的敏锐性。较早提出的是钒酸盐类PTP-1B抑制剂，钒化合物类的胰岛素作用机制还在人们的不断研究探索中。早有证据显示[5]，钒化合物可以直接激活酪氨酸磷酸激酶，抑制蛋白质降解，改变磷酸酰肌醇的代谢等，当然最主要的属激活酪氨酸酶激酶抑制胰岛素作用。钒化合物的复杂结构的溶解性，尤其是在在活细胞中的溶解情况，以及酪氨酸酶激酶应对胰岛素样生物效应的不稳定性，这些都是很大的难题。此外，还有二苯呋喃类[6]，松萝酸衍生物[7]等。
2 中草药的PTP1B抑制活性作用
中草药治疗糖尿病的历史悠久，毒副作用相对较小，作用原理独特，效果明显。目前已经有不少研究者专注于从现有的中草药或植物中提取分离获取抑制PTP-1B活性的有效成分，为开发PTP小分子抑制剂的研发起到很好的参考作用，以下列举几个常用的中草药发现的抑制PTP-1B活性的有效成分。
黃芪是多年生草本豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根，性微温，有补气升阳，益卫固表，脱毒生肌，利水退肿之功效。黄芪多糖（Astragalus polysaccharides，APS）是黄芪的有效活性成分之一。欧阳静萍等[8]实验发现黄芪多糖能黄芪多糖可通过抑制PTP-1B的过表达，从而提高对胰岛素的敏感程度，提高患病大鼠的葡萄糖耐量，明显改善高脂肪食物与链脲佐菌素共同作用导致的2-型糖尿病大鼠的状况。
荞麦（Fagopyrum esculentum）为蓼科荞麦属，一年生草本植物，含丰富黄酮类物质，尤以花叶中含量最高。韩淑英等人[9]从分子生物学角度研究荞麦花叶黄酮（FBFL）对胰岛素抵抗大鼠PTP-1B基因和蛋白表达及PTP1B下游分子PI3K、IRS-1和IRS-2蛋白表达的影响，并讨论FBFL降低血糖、改善胰岛素抵抗的功效及其与PTP-1B、IRS-1、IRS-2、PI3K等因素的相关性，为将其开发成以抑制PTP-1B为靶点的防治2-型糖尿病和肥胖症的新型药物奠定实验基础。
蔷薇科榅桲属植物榅桲（Cydonia oblonga Mill），以果实入药，临床上用于祛湿解暑，舒筋活络。有实验探讨[10]榅桲果实和种子的甲醇提取物及其不同溶剂提取部位对PTP-1B的抑制作用，通过PTP-1B体外筛选系统，对榅桲种子及果实的不同提取部位进行筛选，结果显示两者的各部位均有不同程度抑制PTP-1B活性的作用。
丹参是活血化瘀药中的核心药，在中医临床中，广泛用于治疗2-型糖尿病及相关并发症的治疗中。Han等[11]的研究证实了丹参中的3种二萜醌类化合物能明显的抑制PTP-1B的活性。有实验[12]对栗色鼠尾草的PTP1B的活性成分及其可能的作用机制做了相关研究与探讨，结果鉴定获得2个丹参酮类活性化合物，由此提出丹参酮类化合物对PTP1B具有竞争性抑制作用，并可能成为2型糖尿病治疗药物的新资源。
除了常见的植物，研究者们已将研究目光转向了丰富的海洋资源。有课题组[13]以我国东部沿海的大型经济海藻-松节藻和多管藻为对象，实验发现，多管藻、松节藻中含有丰富的溴酚类化合物，且具有PTP-1B酶抑制剂活性。通过药理实验表明溴酚化合物具有降血糖作用，其药理作用产生的机理与它们的PTP-1B酶抑制剂活性密切相关，该实验为富含溴酚类的海藻资源在治疗2型糖尿病方面的利用提供实验依据。 中草药中的提取物用于抑制PTP-1B活性的研究已经成为热点，田金英等人[14]发现不同提取部位的蛇菰提取物，具有明显的PTP1B抑制活性，有开发成新抗糖尿病药物的潜力。桑科构树属的植物构树，有研究者[15]从构树茎枝中分离得到多个黄酮类化合物，部分有显著的PTP-1B抑制活性。
随着人们生活的转变，不良的生活饮食习惯、久坐运动减少、老年人口比例日益提高等因素使得我国糖尿病的患病率不断攀升，不仅如此，患者的年龄渐渐的开始年轻化。糖尿病不光病程长久，并发症多且严重，其相关的并发症可遍及全身各重要器官，直接导致高致残率和巨大的医疗费用。作为慢性代谢疾病医治的药物，服用时间长，甚至是终身使用，其安全性是大家关注的第一要素。开发安全、有效的治疗糖尿病药物，是个很大的挑战。多项研究开发提示，PTP-1B作为胰岛素受体信号传导的反面调节因素，其水平的降低可从包括胰岛素作用的多个环节改善胰岛素敏感性。如何降低PTP-1B水平，已经成为治疗2型糖尿病、肥胖等多种机体代谢性疾病的重要靶点，相信不久的将来能为广大的糖尿病患者带来福音。
参考文献
[1]Yongze Li，Di Teng，Xiaoguang Shi，et al.Prevalence of diabetes recorded in mainland China using 2018 diagnostic criteria from the American Diabetes Association：national cross sectional study[J].BMJ，2020，369.
[2]Goldstein BJ.Protein-tyrosine phosphatase 1B （PTP1B）：a novel therapeutic target for type 2 diabetes mellitus，obesity and related states of insulin resistance[J].Current drug targets.Immune，endocrine and metabolic disorders，2001，1（3）：265-75.
[3]沈芳，马永涛，张雄辉，李瑶.合成类蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂专利现状分析[J].药学研究，2019，38（02）：115-119.
[4]QIAN S，ZHANG M，HE Y，et al.Recent advances in the development of protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors for type 2 diabetes[J].Future Med Chem，2016，8（11）：1239-1258.
[5].Lu B，Ennis D，Lai R et，al.Enhanced sensitivity of insulin-resistant adipocytes to vanadate is associated with oxidative stress and decreased reduction of vanadate （+ 5） to vanadyl （+ 4）[J].Journal of Biological Chemistry，2001，276（38）：35589-35598.
[6].Dixit M，Saeed U，Kumar A et，al.Synthesis，molecular docking and PTP1B inhibitory activity of functionalized 4，5-dihydronaphthofurans and dibenzofurans[J].Med Chem，2008，4（1）：18-24.
[7].Seo C，Sohn JH，Park SM et，al.Usimines A-C，bioactive usnic acid derivatives from the Antarctic lichen Stereocaulon alpinum[J].Journal of natural products，2008，71（4）：710-2.
[8].欧阳静萍，王念，张德玲，等.黄芪多糖抑制2型糖尿病大鼠肝脏PTP1B的表达改善胰岛素抵抗的机制[J].中国动脉硬化杂志，2009（07）：569-570.
[9].韩淑英，王志路，储金秀，等.荞麦花叶黄酮对2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗及肝组织PTP1B的影响[J].中国中药杂志，2009，（23）：3114-3118.
[10]阿米乃木·买买提，布造热·艾合买提，赵海清，哈及尼沙.榅桲果实及种子不同提取部位的蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性筛选[J].西北药学雜志，2017，32（04）：400-402.
[11]Yu Mi Han，Hyuncheol Oh，MinKyun Na，et al.PTP1B Inhibitory Effect of Abietane Diterpenes Isolated from Salvia miltiorrhiza[J].Biological and Pharmaceutical Bulletin，2005，28（9）.
[12]胡辛欣，杨雁芳，张英涛.鼠尾草属药用植物抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B活性初探[J].药学学报，2009，44（04）：440-442.
[13]柳全文，海藻中溴酚类PTP1B酶抑制剂构效关系及作用机制研究.山东省，鲁东大学，2016-01-01.
[14]田金英，叶菲，吉腾飞，等.蛇菰提取物对人PTP1B酶活性的抑制作用[J].中国药理通讯，2007，（3）：40.
[15]楼洋，苏诗韵，李亚楠，雷春，李静雅，侯爱君.构树黄酮类化合物及其PTP1B抑制活性研究[J].中国中药杂志，2019，44（01）：88-94.
厦门市海沧区东孚卫生院 福建厦门 361000
关键词：蛋白酪氨酸磷酸酶1B;PTP-1B抑制剂;2-型糖尿病
【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）05-023-02
2020年由滕卫平牵头的最新一项流行病学调查[1]引起一阵热议，调查结果显示：根据美国糖尿病协会诊断标准，中国18岁以上人群总糖尿病患病率为12.8%，估计糖尿病患者总数为1.298亿。中国糖尿病的患病率随着年龄增长而升高，男性较女性高。糖尿病及其并发症给患者带来的生理与经济上的重压早已引起重视，作为我国重要的一项公共卫生问题，糖尿病的治疗是亟待解决的问题。
蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B）是蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族中的一员，在胰岛素信号转导途径中发挥重要作用。近年来研究发现，PTP-1B在细胞信号传导及多种疾病，包括癌症，糖尿病和肥胖发挥着重要作用[2]，PTP-1B与2-型糖尿病的发生与发展有密切关系。PTP-1B及其抑制剂的有望为治疗2-型糖尿病提供一个新的思路。
1 PTP1B小分子抑制剂在2型糖尿病中的应用
当前有许多研究都集中在PTP-1B抑制剂的应用发展，PTP-1B活性的抑制可增强机体对胰岛素的敏感程度。因此，应用特定的PTP1B抑制剂疗法可作为一种提高胰岛素敏感性的治疗糖尿病及胰岛素抵抗的有效疗法，目前正在成为研发的热门靶点。PTP-1B小分子抑制剂的深入探索，为2型糖尿病患者带来福音。有文献显示[3]，截至 2018 年7月，总计搜索到合成类 PTP-1B 抑制剂的专利为 535 项（所采用的数据库是中国专利文摘数据库（CNABS）、德温特世界专利索引数据 库（DWPI）以及incopat专利数据库）。
目前大多数 PTP1B 抑制剂尚处于初步探索研究阶段，已知的PTP1B抑制剂全是通过有机合成、组合化学、分子模拟的方加以改造后获得，在体内虽然降血糖效果较好，但仍然存在很多问题和挑战。辉瑞公司的 Ertiprotafib，Genaera 公司的 Trodusquemine和日本烟草公司的 JTT-551因疗效不佳或不良反应而提前结束研发[4]。
许多研究表明，小分子的抑制PTP-1B的化合物能增强胰岛素的敏锐性。较早提出的是钒酸盐类PTP-1B抑制剂，钒化合物类的胰岛素作用机制还在人们的不断研究探索中。早有证据显示[5]，钒化合物可以直接激活酪氨酸磷酸激酶，抑制蛋白质降解，改变磷酸酰肌醇的代谢等，当然最主要的属激活酪氨酸酶激酶抑制胰岛素作用。钒化合物的复杂结构的溶解性，尤其是在在活细胞中的溶解情况，以及酪氨酸酶激酶应对胰岛素样生物效应的不稳定性，这些都是很大的难题。此外，还有二苯呋喃类[6]，松萝酸衍生物[7]等。
2 中草药的PTP1B抑制活性作用
中草药治疗糖尿病的历史悠久，毒副作用相对较小，作用原理独特，效果明显。目前已经有不少研究者专注于从现有的中草药或植物中提取分离获取抑制PTP-1B活性的有效成分，为开发PTP小分子抑制剂的研发起到很好的参考作用，以下列举几个常用的中草药发现的抑制PTP-1B活性的有效成分。
黃芪是多年生草本豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根，性微温，有补气升阳，益卫固表，脱毒生肌，利水退肿之功效。黄芪多糖（Astragalus polysaccharides，APS）是黄芪的有效活性成分之一。欧阳静萍等[8]实验发现黄芪多糖能黄芪多糖可通过抑制PTP-1B的过表达，从而提高对胰岛素的敏感程度，提高患病大鼠的葡萄糖耐量，明显改善高脂肪食物与链脲佐菌素共同作用导致的2-型糖尿病大鼠的状况。
荞麦（Fagopyrum esculentum）为蓼科荞麦属，一年生草本植物，含丰富黄酮类物质，尤以花叶中含量最高。韩淑英等人[9]从分子生物学角度研究荞麦花叶黄酮（FBFL）对胰岛素抵抗大鼠PTP-1B基因和蛋白表达及PTP1B下游分子PI3K、IRS-1和IRS-2蛋白表达的影响，并讨论FBFL降低血糖、改善胰岛素抵抗的功效及其与PTP-1B、IRS-1、IRS-2、PI3K等因素的相关性，为将其开发成以抑制PTP-1B为靶点的防治2-型糖尿病和肥胖症的新型药物奠定实验基础。
蔷薇科榅桲属植物榅桲（Cydonia oblonga Mill），以果实入药，临床上用于祛湿解暑，舒筋活络。有实验探讨[10]榅桲果实和种子的甲醇提取物及其不同溶剂提取部位对PTP-1B的抑制作用，通过PTP-1B体外筛选系统，对榅桲种子及果实的不同提取部位进行筛选，结果显示两者的各部位均有不同程度抑制PTP-1B活性的作用。
丹参是活血化瘀药中的核心药，在中医临床中，广泛用于治疗2-型糖尿病及相关并发症的治疗中。Han等[11]的研究证实了丹参中的3种二萜醌类化合物能明显的抑制PTP-1B的活性。有实验[12]对栗色鼠尾草的PTP1B的活性成分及其可能的作用机制做了相关研究与探讨，结果鉴定获得2个丹参酮类活性化合物，由此提出丹参酮类化合物对PTP1B具有竞争性抑制作用，并可能成为2型糖尿病治疗药物的新资源。
除了常见的植物，研究者们已将研究目光转向了丰富的海洋资源。有课题组[13]以我国东部沿海的大型经济海藻-松节藻和多管藻为对象，实验发现，多管藻、松节藻中含有丰富的溴酚类化合物，且具有PTP-1B酶抑制剂活性。通过药理实验表明溴酚化合物具有降血糖作用，其药理作用产生的机理与它们的PTP-1B酶抑制剂活性密切相关，该实验为富含溴酚类的海藻资源在治疗2型糖尿病方面的利用提供实验依据。 中草药中的提取物用于抑制PTP-1B活性的研究已经成为热点，田金英等人[14]发现不同提取部位的蛇菰提取物，具有明显的PTP1B抑制活性，有开发成新抗糖尿病药物的潜力。桑科构树属的植物构树，有研究者[15]从构树茎枝中分离得到多个黄酮类化合物，部分有显著的PTP-1B抑制活性。
随着人们生活的转变，不良的生活饮食习惯、久坐运动减少、老年人口比例日益提高等因素使得我国糖尿病的患病率不断攀升，不仅如此，患者的年龄渐渐的开始年轻化。糖尿病不光病程长久，并发症多且严重，其相关的并发症可遍及全身各重要器官，直接导致高致残率和巨大的医疗费用。作为慢性代谢疾病医治的药物，服用时间长，甚至是终身使用，其安全性是大家关注的第一要素。开发安全、有效的治疗糖尿病药物，是个很大的挑战。多项研究开发提示，PTP-1B作为胰岛素受体信号传导的反面调节因素，其水平的降低可从包括胰岛素作用的多个环节改善胰岛素敏感性。如何降低PTP-1B水平，已经成为治疗2型糖尿病、肥胖等多种机体代谢性疾病的重要靶点，相信不久的将来能为广大的糖尿病患者带来福音。
参考文献
[1]Yongze Li，Di Teng，Xiaoguang Shi，et al.Prevalence of diabetes recorded in mainland China using 2018 diagnostic criteria from the American Diabetes Association：national cross sectional study[J].BMJ，2020，369.
[2]Goldstein BJ.Protein-tyrosine phosphatase 1B （PTP1B）：a novel therapeutic target for type 2 diabetes mellitus，obesity and related states of insulin resistance[J].Current drug targets.Immune，endocrine and metabolic disorders，2001，1（3）：265-75.
[3]沈芳，马永涛，张雄辉，李瑶.合成类蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂专利现状分析[J].药学研究，2019，38（02）：115-119.
[4]QIAN S，ZHANG M，HE Y，et al.Recent advances in the development of protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors for type 2 diabetes[J].Future Med Chem，2016，8（11）：1239-1258.
[5].Lu B，Ennis D，Lai R et，al.Enhanced sensitivity of insulin-resistant adipocytes to vanadate is associated with oxidative stress and decreased reduction of vanadate （+ 5） to vanadyl （+ 4）[J].Journal of Biological Chemistry，2001，276（38）：35589-35598.
[6].Dixit M，Saeed U，Kumar A et，al.Synthesis，molecular docking and PTP1B inhibitory activity of functionalized 4，5-dihydronaphthofurans and dibenzofurans[J].Med Chem，2008，4（1）：18-24.
[7].Seo C，Sohn JH，Park SM et，al.Usimines A-C，bioactive usnic acid derivatives from the Antarctic lichen Stereocaulon alpinum[J].Journal of natural products，2008，71（4）：710-2.
[8].欧阳静萍，王念，张德玲，等.黄芪多糖抑制2型糖尿病大鼠肝脏PTP1B的表达改善胰岛素抵抗的机制[J].中国动脉硬化杂志，2009（07）：569-570.
[9].韩淑英，王志路，储金秀，等.荞麦花叶黄酮对2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗及肝组织PTP1B的影响[J].中国中药杂志，2009，（23）：3114-3118.
[10]阿米乃木·买买提，布造热·艾合买提，赵海清，哈及尼沙.榅桲果实及种子不同提取部位的蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性筛选[J].西北药学雜志，2017，32（04）：400-402.
[11]Yu Mi Han，Hyuncheol Oh，MinKyun Na，et al.PTP1B Inhibitory Effect of Abietane Diterpenes Isolated from Salvia miltiorrhiza[J].Biological and Pharmaceutical Bulletin，2005，28（9）.
[12]胡辛欣，杨雁芳，张英涛.鼠尾草属药用植物抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B活性初探[J].药学学报，2009，44（04）：440-442.
[13]柳全文，海藻中溴酚类PTP1B酶抑制剂构效关系及作用机制研究.山东省，鲁东大学，2016-01-01.
[14]田金英，叶菲，吉腾飞，等.蛇菰提取物对人PTP1B酶活性的抑制作用[J].中国药理通讯，2007，（3）：40.
[15]楼洋，苏诗韵，李亚楠，雷春，李静雅，侯爱君.构树黄酮类化合物及其PTP1B抑制活性研究[J].中国中药杂志，2019，44（01）：88-94.
厦门市海沧区东孚卫生院 福建厦门 361000