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[摘要] 目的 探讨吸入一氧化氮联合高频振荡通气治疗新生儿持续肺动脉高压的临床效果。 方法 收集2010年6月～2013年6月佛山市南海区第六人民医院、佛山市妇幼保健院、广东省妇幼保健院新生儿重症监护室新生儿持续肺动脉高压60例。根据治疗方法的不同分为治疗组与对照组各30例，两组常规给予高频振荡通气治疗，在此基础上治疗组加用吸入一氧化氮辅助治疗。 结果 治疗组与对照组的有效率分别为83.3%和63.3%，两组对比差异明显（P<0.05）。两组机械通气前动脉血动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）和氧合指数（OI）值对比无明显差异，机械通气后36h血PaO2和PaCO2值明显上升，而OI值明显下降，组间对比也有明显差异（P<0.05）。两组通气前动脉肺动脉收缩（SPAP）与体体循环收缩压（SBP）值对比差异无统计学意义，通气后SPAP值明显下降，SBP值明显上升，同时组间对比差异明显（P<0.05）。通气后治疗组肺炎、低血压、心力衰竭、败血症等总体并发症发生率明显少于对照组（P<0.05）。 结论 吸入一氧化氮联合高频振荡通气治疗新生儿持续肺动脉高压安全有效，改善血气与血压指标，值得推广应用。
[关键词] 高频振荡通气；吸入一氧化氮；新生儿持续肺动脉高压
[中图分类号] R720.5 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）12-14-04
新生儿持续肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）为新生儿危急症，发病率为0.1%～0.2%，病死率高达40%～ 50%[1]。从发病机制上来说，其是指新生儿生后早期肺血管的松弛作用发生障碍，导致肺循环阻力超过体循环阻力，从而出现严重的低氧血症和呼吸窘迫[2]。新生儿持续肺动脉高压的预后差，治疗方法与药物都不多。近年来，随着医学技术的发展，一氧化氮吸入（inhaled nitricoxide，iNO）疗法、内皮素受体拮抗剂、抗氧化剂、磷酸二酯酶抑制剂、依前列醇及其类似物在新生儿持续肺动脉高压治疗中取得一定突破。但iNO是目前唯一通过多研究证实对足月和近足月儿（胎龄>34周）新生儿持续肺动脉高压有良好治疗效果方法，其可明显降低病死率和体外膜肺的使用，从而改善预后[3-4]。不过传统的常频机械通气治疗多存在低压力等缺点，从而不能改善肺血氧合状况，且易出现人机对抗，造成治疗效果不好。高频震荡通气（HFOV）以非常低的压力、接近肺共振的高频率和小于生理死腔的潮气量达到有效的每分通气量，呼气的主动频率非常高，不影响患者的自主呼吸，故具有常频通气不可替代的优点[5-7]。本研究具体探讨高频震荡通气联合吸入一氧化氮在新生儿持续肺动脉高压的安全性，了解高频震荡通气联合吸入一氧化氮对新生儿持续肺动脉高压治愈率、减少后遗症、改善预后等方面的作用，为进一步推广高频震荡通气联合吸入一氧化氮治疗新生儿持续肺动脉高压积累临床经验。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2010年6月～2013年6月佛山市南海区第六人民医院、佛山市妇幼保健院、广东省妇幼保健院新生儿重症监护病房（NICU）收治的新生儿持续肺动脉高压60例，入选标准：符合新生儿持续肺动脉高压的诊断标准（心脏彩超证实肺动脉高压存在；普通头罩或面罩吸氧12h不能改善青紫症状；出生后24h内出现面色发绀，呼吸急促）；排除器质性心脏病如法乐氏四联症、房间隔缺损、大血管错位、室间隔缺损等；患儿监护人知情同意。其中男31例，女29例；胎龄最短32周，最长40周，平均（36.52±4.44）周；出生体重1800～2050g，平均（1996.83±625.54）g；发病时日龄6～24h，平均（12.51±2.75）h。早产儿15例，足月儿40例，过期产儿5例。根据治疗方法的不同分为治疗组与对照组各30例，两组的性别、胎龄、日龄、体重与早产儿情况对比差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 治疗方法
两组都应用高频震荡通气治疗，呼吸机选择德国斯蒂芬公司生产的3100型高频振荡呼吸机，参数设置：吸入氧体积分数30%～90%，平均气道压1.18～1.57kPa，振荡压力幅度2.94～3.92kPa，振荡频率8～15Hz。
治疗组在通气基础上接入NO，吸入NO的初始浓度为20ppm。无效者增加吸入NO浓度5～10ppm，达到40ppm仍无效者停止NO吸入疗法。有效者6h后每30分钟降低NO浓度5～10ppm直至6ppm维持36～72h。停用指征：以6ppmN0维持36～72h后，OI<10，Pa02>60mm Hg（8kPa），TcSaO2>90%，FiO2<0.5。NO气源由广州气体厂配制（800～1000ppm于氮气中），通过质量流量控制仪调节流量，加入呼吸机环路中，并使用PULMONOX H型NO监测仪（加拿大产）监测NO浓度，患者呼出的气体经特制管道排出室外。
两组同时根据病情给予纠正酸中毒，加强支持治疗，保持体温、血糖、水电解质平衡，应用多巴胺、多巴酚丁胺维持正常心功能和有效循环，抗生素防治感染，补充Vit K1等。
1.3 观察指标
（1）疗效标准：吸入N0 30min如TcSaO2提高>10%，动脉血PaO2提高>9.98mm Hg（1.33kPa）判定为有效，否则判定为无效[8]。（2）观察记录两组在机械通气0h及机械通气后72h进行收缩期肺动脉压（SPAP）和体循环收缩压（SBP）的测定。（3）两组在机械通气0h及机械通气后72h检测记录并计算动脉血PaO2、PaCO2和OI的变化，判断常规通气与高频震荡通气的有效性。（4）对两组在治疗后的并发这个发生情况进行分析，包括肺炎、低血压、心衰、败血症等。
1.4 统计学方法 采用SAS9.0软件进行分析，本文监测数据以表示，组间比较采用t检验，疗效与安全性对比采用x2检验，P<0.05代表差异有统计学意义。
2 结果
2.1 疗效比较
2.2 血气指标比较
2.3 血压指标比较
2.4 并发症比较
3 讨论
新生儿持续肺动脉高压症是一组与心肺功能障碍有关的临床综合症，以新生儿出生后明显的血管反应性异常与肺动脉压力升高为主要特征[8-9]。其发病率为0.1%～0.2%，病死率高达40%～50%[10]。从临床表现上分析，新生儿持续肺动脉高压多继发于新生儿胎粪吸入综合征、急性呼吸窘迫综合征等疾病的基础之上，临床上缺乏特异性表现，生后除短期内有呼吸困难外，常表现为正常；生后12h内可发现有发绀、气急，而常无呼吸暂停、三凹征或呻吟[11]。
以往对新生儿持续肺动脉高压症的发病机制及病理生理过程缺乏详细的了解，导致治疗药物不多，治疗方法可选性也不强，病死率较高。但近年有关NO吸入的研究，已为新生儿持续肺动脉高压病的治疗带了的不错的前景。从机制上分析，外源性的NO通过吸入经肺泡壁进入血管平滑肌细胞使血管扩张，而少量进入血液的NO迅速与血红蛋白结合而失去活性，从而产生局部扩血管作用而不影响体循环血压[12-13]。但单纯常频通气联合吸入NO尚未能明显降低新生儿持续肺动脉高压的病死率，并且并发症多，预后不佳。本文两组都顺利完成治疗，无死亡新生儿。治疗组与对照组的有效率分别为83.3%和63.3%，对比差异有统计学意义（P<0.05）。两组机械通气前动脉血PaO2、PaCO2和OI值对比无明显差异，机械通气后36h血PaO2和PaCO2值明显上升，而OI值明显下降，组间对比也有明显差异（P<0.05）[15]。同时当前研究表明高频震荡通气采用较低的压力及较小的潮气量，可有效地降低机械通气所引起的气压伤和容积伤，不会增加发生气漏的风险[14-15]。本文两组通气前动脉SPAP与SBP值对比差异无统计学意义，通气后SPAP值明显下降，SBP值明显上升，同时组间对比差异明显（P<0.05）。治疗组肺炎、低血压、心衰、败血症等总体并发症发生率明显少于对照组（P<0.05），未发现颅内出血[16-17]。吸入NO加高频震荡通气治疗时，因高频震荡通气后肺容量持续稳定，能使肺泡充分，从而获得更多的扩张肺泡，可加强肺严重病变区域NO的递送，从而使NO吸入发挥更好的作用[18]。高频震荡通气联合NO吸入对严重肺实质疾病所致的新生儿持续肺动脉高压疗效可显著提高，可减少病死率[19-20]。本文的治疗结果也符合上述论述，其不仅可以提高疗效，也可以降低肺动脉压力，安全性更好。
总之，吸入一氧化氮联合高频振荡通气治疗新生儿持续肺动脉高压安全有效，改善血气与血压指标，值得推广应用。
[参考文献]
[1] Finer NN，Barrington KJ.Nitric oxide for respiratory failure in in-fants born at or near term[J].Cochrane Database Syst Rev，2006，18（4）：399-401.
[2] 王晓蕾，孙海滨，郁敏.新生儿持续肺动脉高压治疗进展[J].医学综述，2011，17（21）：3281-3282.
[3] Barrington K，Finer N.Inhaled nitric oxide for respiratory failurein preterm infants[J].Cochrane Database Syst Rev，2010，8（12）：509-511.
[4] 刘洋，张莹，王琳，等.新生儿气胸的高频振荡通气治疗[J].实用儿科临床杂志，2010，25（14）：1113-1134.
[5] Stayer SA，Liu Y.Pulmonary hypertension of the newborn[J].Best Pract Res Clin Anaesthesiol，2010，24 （3）：375-376.
[6] 闫安平，刘艳红，聂春霞.高频振荡通气辅助治疗新生儿持续肺动脉高压效果[J].郑州大学学报（医学版），2011， 46（4）：650-652.
[7] Latini G，Del Vecchio A，De Felice C，et al. Persistent pulmonary hypertension of the newborn： therapeuticalapproach[J].Mini Rev Med Chem，2008，8（14）：1507-1513.
[8] Skimming JW，BenderKA，Hutchinson AA，et al.Nitric oxide inhalation in infants with respiratory distress syndrome[J].J Peditar，1997，130（2）：225-230.
[9] 孙慧清，熊虹，康文清，等.高频振荡通气与一氧化氮治疗新生儿重症呼吸衰竭疗效分析[J].临床儿科杂志，2010，28（9）：877-879.
[10] Kinsella JP，Truog WE，Walsh WF，etal.Randomizedmulticenter trialofinhaled nitric oxide and high-frequency oscillatoryventilation in severepersistentpulmonary hypertension of the newborn[J].J Pediatr，1997，131（1 Pt1）：55-62. [11] 蒋丽，蓝继奎，蒋杰. 新生儿肺炎伴肺动脉高压采用真武汤联合西药的治疗分析[J].中华医院感染学杂志， 2013，23（14）：3438-3440.
[12] 李斌，孙晓媛，王克芳.妊娠合并肺动脉高压患者的妊娠结局分析[J].中华妇产科杂志，2013，48（9）： 659-662.
[13] 杨梅，朱晓静，宋万千.西地那非治疗新生儿肺动脉高压疗效与安全性分析[J].中国优生优育，2013，19（1）：5-7.
[14] 王卫.高频震荡通气联合一氧化氮治疗重症胎粪吸入综合症临床研究[A].中国医师协会第三次全国新生儿科医师大会，2013：88-91.
[15] Xiu-Min，Li Chang-Liang，Xu Ji-Min，et al.Protective effect of Zhen-Wu-Tang （ZWT）through keeping DA stable and VMAT 2/DAT mRNA in balance in rats with striatal lesions induced by MPTP[J].Journal of Ethnopharmacology，2011，134（3）：112-113.
[16] Li XM，Ma HB，Ma ZQ，et al.Ameliorative and neuroprotective effect in MPTP model of Parkinson's disease by Zhen-Wu-Tang ZWT），a traditional Chinese medicine[J].Journal of Ethnopharmacology，2010，130（1）：102-103.
[17] 李中云，陆健君.术中置入左心房导管用于合并中重度肺动脉高压患儿先天性心脏病修复术后管理的效果[J].中华麻醉学杂志，2013，33（1）：43-44.
[18] 顾虹.儿童心脏瓣膜病合并肺动脉高压的诊疗进展[J].心肺血管病杂志，2013，32（6）：112-113.
[19] 占胜福，占学书.小剂量去甲肾上腺素在室间隔缺损合并肺动脉高压患儿术中应用八例分析[J].中华临床医师杂志（电子版），2013，2（3）：77-78.
[20] 肖云彬，黄希勇，陈智，等.枸橼酸西地那非治疗小儿介入封堵术后肺动脉高压的研究[J].儿科药学杂志，2012，18（12）：156-157.
[21] 王静，余更生，计晓娟，等.先天性心脏病合并左侧肺动脉重度发育不良1例[J].国际检验医学杂志，2013，34（14）：77-79.
（收稿日期：2014-03-21）
[关键词] 高频振荡通气；吸入一氧化氮；新生儿持续肺动脉高压
[中图分类号] R720.5 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）12-14-04
新生儿持续肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）为新生儿危急症，发病率为0.1%～0.2%，病死率高达40%～ 50%[1]。从发病机制上来说，其是指新生儿生后早期肺血管的松弛作用发生障碍，导致肺循环阻力超过体循环阻力，从而出现严重的低氧血症和呼吸窘迫[2]。新生儿持续肺动脉高压的预后差，治疗方法与药物都不多。近年来，随着医学技术的发展，一氧化氮吸入（inhaled nitricoxide，iNO）疗法、内皮素受体拮抗剂、抗氧化剂、磷酸二酯酶抑制剂、依前列醇及其类似物在新生儿持续肺动脉高压治疗中取得一定突破。但iNO是目前唯一通过多研究证实对足月和近足月儿（胎龄>34周）新生儿持续肺动脉高压有良好治疗效果方法，其可明显降低病死率和体外膜肺的使用，从而改善预后[3-4]。不过传统的常频机械通气治疗多存在低压力等缺点，从而不能改善肺血氧合状况，且易出现人机对抗，造成治疗效果不好。高频震荡通气（HFOV）以非常低的压力、接近肺共振的高频率和小于生理死腔的潮气量达到有效的每分通气量，呼气的主动频率非常高，不影响患者的自主呼吸，故具有常频通气不可替代的优点[5-7]。本研究具体探讨高频震荡通气联合吸入一氧化氮在新生儿持续肺动脉高压的安全性，了解高频震荡通气联合吸入一氧化氮对新生儿持续肺动脉高压治愈率、减少后遗症、改善预后等方面的作用，为进一步推广高频震荡通气联合吸入一氧化氮治疗新生儿持续肺动脉高压积累临床经验。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2010年6月～2013年6月佛山市南海区第六人民医院、佛山市妇幼保健院、广东省妇幼保健院新生儿重症监护病房（NICU）收治的新生儿持续肺动脉高压60例，入选标准：符合新生儿持续肺动脉高压的诊断标准（心脏彩超证实肺动脉高压存在；普通头罩或面罩吸氧12h不能改善青紫症状；出生后24h内出现面色发绀，呼吸急促）；排除器质性心脏病如法乐氏四联症、房间隔缺损、大血管错位、室间隔缺损等；患儿监护人知情同意。其中男31例，女29例；胎龄最短32周，最长40周，平均（36.52±4.44）周；出生体重1800～2050g，平均（1996.83±625.54）g；发病时日龄6～24h，平均（12.51±2.75）h。早产儿15例，足月儿40例，过期产儿5例。根据治疗方法的不同分为治疗组与对照组各30例，两组的性别、胎龄、日龄、体重与早产儿情况对比差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 治疗方法
两组都应用高频震荡通气治疗，呼吸机选择德国斯蒂芬公司生产的3100型高频振荡呼吸机，参数设置：吸入氧体积分数30%～90%，平均气道压1.18～1.57kPa，振荡压力幅度2.94～3.92kPa，振荡频率8～15Hz。
治疗组在通气基础上接入NO，吸入NO的初始浓度为20ppm。无效者增加吸入NO浓度5～10ppm，达到40ppm仍无效者停止NO吸入疗法。有效者6h后每30分钟降低NO浓度5～10ppm直至6ppm维持36～72h。停用指征：以6ppmN0维持36～72h后，OI<10，Pa02>60mm Hg（8kPa），TcSaO2>90%，FiO2<0.5。NO气源由广州气体厂配制（800～1000ppm于氮气中），通过质量流量控制仪调节流量，加入呼吸机环路中，并使用PULMONOX H型NO监测仪（加拿大产）监测NO浓度，患者呼出的气体经特制管道排出室外。
两组同时根据病情给予纠正酸中毒，加强支持治疗，保持体温、血糖、水电解质平衡，应用多巴胺、多巴酚丁胺维持正常心功能和有效循环，抗生素防治感染，补充Vit K1等。
1.3 观察指标
（1）疗效标准：吸入N0 30min如TcSaO2提高>10%，动脉血PaO2提高>9.98mm Hg（1.33kPa）判定为有效，否则判定为无效[8]。（2）观察记录两组在机械通气0h及机械通气后72h进行收缩期肺动脉压（SPAP）和体循环收缩压（SBP）的测定。（3）两组在机械通气0h及机械通气后72h检测记录并计算动脉血PaO2、PaCO2和OI的变化，判断常规通气与高频震荡通气的有效性。（4）对两组在治疗后的并发这个发生情况进行分析，包括肺炎、低血压、心衰、败血症等。
1.4 统计学方法 采用SAS9.0软件进行分析，本文监测数据以表示，组间比较采用t检验，疗效与安全性对比采用x2检验，P<0.05代表差异有统计学意义。
2 结果
2.1 疗效比较
2.2 血气指标比较
2.3 血压指标比较
2.4 并发症比较
3 讨论
新生儿持续肺动脉高压症是一组与心肺功能障碍有关的临床综合症，以新生儿出生后明显的血管反应性异常与肺动脉压力升高为主要特征[8-9]。其发病率为0.1%～0.2%，病死率高达40%～50%[10]。从临床表现上分析，新生儿持续肺动脉高压多继发于新生儿胎粪吸入综合征、急性呼吸窘迫综合征等疾病的基础之上，临床上缺乏特异性表现，生后除短期内有呼吸困难外，常表现为正常；生后12h内可发现有发绀、气急，而常无呼吸暂停、三凹征或呻吟[11]。
以往对新生儿持续肺动脉高压症的发病机制及病理生理过程缺乏详细的了解，导致治疗药物不多，治疗方法可选性也不强，病死率较高。但近年有关NO吸入的研究，已为新生儿持续肺动脉高压病的治疗带了的不错的前景。从机制上分析，外源性的NO通过吸入经肺泡壁进入血管平滑肌细胞使血管扩张，而少量进入血液的NO迅速与血红蛋白结合而失去活性，从而产生局部扩血管作用而不影响体循环血压[12-13]。但单纯常频通气联合吸入NO尚未能明显降低新生儿持续肺动脉高压的病死率，并且并发症多，预后不佳。本文两组都顺利完成治疗，无死亡新生儿。治疗组与对照组的有效率分别为83.3%和63.3%，对比差异有统计学意义（P<0.05）。两组机械通气前动脉血PaO2、PaCO2和OI值对比无明显差异，机械通气后36h血PaO2和PaCO2值明显上升，而OI值明显下降，组间对比也有明显差异（P<0.05）[15]。同时当前研究表明高频震荡通气采用较低的压力及较小的潮气量，可有效地降低机械通气所引起的气压伤和容积伤，不会增加发生气漏的风险[14-15]。本文两组通气前动脉SPAP与SBP值对比差异无统计学意义，通气后SPAP值明显下降，SBP值明显上升，同时组间对比差异明显（P<0.05）。治疗组肺炎、低血压、心衰、败血症等总体并发症发生率明显少于对照组（P<0.05），未发现颅内出血[16-17]。吸入NO加高频震荡通气治疗时，因高频震荡通气后肺容量持续稳定，能使肺泡充分，从而获得更多的扩张肺泡，可加强肺严重病变区域NO的递送，从而使NO吸入发挥更好的作用[18]。高频震荡通气联合NO吸入对严重肺实质疾病所致的新生儿持续肺动脉高压疗效可显著提高，可减少病死率[19-20]。本文的治疗结果也符合上述论述，其不仅可以提高疗效，也可以降低肺动脉压力，安全性更好。
总之，吸入一氧化氮联合高频振荡通气治疗新生儿持续肺动脉高压安全有效，改善血气与血压指标，值得推广应用。
[参考文献]
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[2] 王晓蕾，孙海滨，郁敏.新生儿持续肺动脉高压治疗进展[J].医学综述，2011，17（21）：3281-3282.
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[4] 刘洋，张莹，王琳，等.新生儿气胸的高频振荡通气治疗[J].实用儿科临床杂志，2010，25（14）：1113-1134.
[5] Stayer SA，Liu Y.Pulmonary hypertension of the newborn[J].Best Pract Res Clin Anaesthesiol，2010，24 （3）：375-376.
[6] 闫安平，刘艳红，聂春霞.高频振荡通气辅助治疗新生儿持续肺动脉高压效果[J].郑州大学学报（医学版），2011， 46（4）：650-652.
[7] Latini G，Del Vecchio A，De Felice C，et al. Persistent pulmonary hypertension of the newborn： therapeuticalapproach[J].Mini Rev Med Chem，2008，8（14）：1507-1513.
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[12] 李斌，孙晓媛，王克芳.妊娠合并肺动脉高压患者的妊娠结局分析[J].中华妇产科杂志，2013，48（9）： 659-662.
[13] 杨梅，朱晓静，宋万千.西地那非治疗新生儿肺动脉高压疗效与安全性分析[J].中国优生优育，2013，19（1）：5-7.
[14] 王卫.高频震荡通气联合一氧化氮治疗重症胎粪吸入综合症临床研究[A].中国医师协会第三次全国新生儿科医师大会，2013：88-91.
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[16] Li XM，Ma HB，Ma ZQ，et al.Ameliorative and neuroprotective effect in MPTP model of Parkinson's disease by Zhen-Wu-Tang ZWT），a traditional Chinese medicine[J].Journal of Ethnopharmacology，2010，130（1）：102-103.
[17] 李中云，陆健君.术中置入左心房导管用于合并中重度肺动脉高压患儿先天性心脏病修复术后管理的效果[J].中华麻醉学杂志，2013，33（1）：43-44.
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[19] 占胜福，占学书.小剂量去甲肾上腺素在室间隔缺损合并肺动脉高压患儿术中应用八例分析[J].中华临床医师杂志（电子版），2013，2（3）：77-78.
[20] 肖云彬，黄希勇，陈智，等.枸橼酸西地那非治疗小儿介入封堵术后肺动脉高压的研究[J].儿科药学杂志，2012，18（12）：156-157.
[21] 王静，余更生，计晓娟，等.先天性心脏病合并左侧肺动脉重度发育不良1例[J].国际检验医学杂志，2013，34（14）：77-79.
（收稿日期：2014-03-21）