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【摘要】鸢尾素（Irisin）作为骨骼肌分泌的一种因子，可由运动诱导分泌。参与调节糖尿病代谢、氧化应激、心血管疾病、肿瘤、内分泌疾病等过程。研究发现Irisin和能量平衡与糖代谢有关，代谢异常或者糖尿病患者血清Irisin水平显著下降，进而促进人体糖脂代谢，同时发现糖尿病并发大血管病变患者血清Irisin水平的降低，然而在氧化应激、癌症等研究中却有不同的结果，提示不同疾病患者血清Irisin水平变化所产生的临床意义有待于进一步的研究证实。本文通过研究Irisin与能量代谢、氧化应激、心血管疾病、肿瘤及其他疾病的关系，旨在探索Irisin参与的活动的机制，且为临床治疗提供新一代治疗靶点。
【关键词】Irisin；糖尿病；代谢综合征；心血管疾病；肿瘤
[中图分类号]R58 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2021）09-0247-02
Irisin是一种肌原性因子，最初由Bostrom等人2012年在《Nature》上报道[1]，其膜蛋白是由Ⅲ型纤连蛋白结构域5（Fibronectin typeⅢdomain- containing 5， FNDC5）基因编码剪切而成，运动过程中可刺激骨骼肌分泌过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子- 1α（Peroxisome proliferator-activatedreceptor-γ- coactivator 1α，PGC-1α），激活的PGC-1α促进FNDC5的表达，从而增加血液中Irisin的含量。解偶联蛋白-1（Uncoupling protein-1， UCP-1）作为血液中Irisin最主要的生物学功能作用点，随着Irisin的含量的增加而增加，从而使白色脂肪棕色化，使能量消耗增加，降低了糖尿病以及能量平衡异常等代谢性疾病的发生，起到临床治疗作用。
1 Irisin与糖尿病代谢综合征
现阶段的动物试验发现Irisin对糖脂代谢紊乱具有治疗作用。外源性给予小鼠Irisin能明显降低高脂饮食导致的小鼠肥胖，其作用机制可能是Irisin促进白色脂肪棕色化，使UCP- 1 的表达上调，导致促胰岛生长素（Betatrophin）的表达升高[2]。对39名糖尿病或合并心血管患者进行相关危险因素横断面研究发现患者血清中Irisin水平与HDL- C 水平和大颗粒HDL- C 水平呈负相关[3]，该项研究发现Irisin可能通过HDL- C对糖尿病患者血糖进行调控，最早发现Irisin的功能是与能量代谢有关的，这些研究都发现肥胖和代谢性疾病会引起循环血液中Irisin 水平异常表达，从而增加胰岛素对葡萄糖摄取能力。Irisin的这些显著功能特点有望成为治疗糖尿病以及代谢性综合症等疾病的新靶点。
2 Irisin与氧化应激
ROS是氧化应激中的一种信号分子，ROS的过量表达直接破坏核酸和细胞膜，导致内皮损伤，研究发现ROS介导的氧化应激是II型糖尿病患者内皮损伤的重要原因。研究发现给大鼠高脂饮食诱导II型糖尿病的发生，会使血管中ROS、p91phox表达含量上升，导致其所介导的内皮功能显著下降，然后给予亚麻酸治疗能够改变糖尿病导致氧化应激水平，能起到改善内皮功能的作用。朱[4]等研究发现Irisin能够抑制糖尿病患者引起的内皮细胞凋亡，作用机制是通过增加ROS的含量促进血管内皮细胞凋亡，Irisin通过抑制糖尿病患者引起的内皮细胞ROS生成，从而降低氧化应激抑制细胞凋亡。Irisin可以明显减轻高糖、高脂状态，使氧化应激水平、凋亡率显著下调，提示Irisin可能通过降低氧化应激反应减轻糖尿病患者血管内皮的损伤。
3 Irisin与心血管疾病
动脉粥样硬化是心血管疾病常见一种病变，病变部位起始在内膜，受累动脉内膜出现脂质斑点和条纹，病变继续加重导致粥样斑块和纤维斑块的形成，导致血流迅速中断，从而发生心血管急性事件。Irisin在诸多方面对心血管疾病的起到保护作用。首先，它可以通过控制动脉粥样硬化心血管疾病内皮细胞的炎症和凋亡来抑制冠状动脉粥样硬化的发生[5]。其次，研究发现Irisin通过增加microRNA126-5P的含量从而抑制Dlkl的表达，来维持冠脉血管内皮的完整性，能显著降低冠脉斑块的形成和破裂。Irisin能抑制內皮细胞间质向心肌纤维化的转化过程，当Irisin表达升高时，会使基质金属蛋白酶（MMP）的表达升高，使血管内皮细胞过度合成或降解[6]。
4 Irisin与肿瘤
研究发现Irisin具有对不同类型的肿瘤细胞的增殖、凋亡有不一致的影响。Provatopoulou对健康女性和乳腺浸润性导管癌女性进行研究发现乳腺癌患者中Irisin的表达水显含量著下降，从而推出Irisin的表达水平与乳腺癌的疾病发生有关，可能是乳腺癌发生的独立预测危险因子。前列腺癌是一种依赖激素性的恶性肿瘤，大约90%的前列腺癌和雄激素分泌水平有关，因此使用不同的方法阻断或者降低雄激素的产生对前列腺癌的治疗能起到很重要的作用。肺癌是国内以及国外发病率与病死率较高的恶性肿瘤，其5年生存率极低。肺癌是复发率和转移率较高的一个癌种。现阶段大量研究发现，肿瘤细胞发生了上皮-间质细胞转化（Epithelial-mesenchymaltransitions， EMT）是恶性肿瘤侵袭以及远处转移的重要依据，Shao等[7]用不同浓度的Irisin处理人肺恶性肿瘤细胞时发现能显著促进肺癌细胞的增殖、侵袭能力。Irisin在不同肿瘤中表达量不同，通过进一步对Irisin的发病机制研究，可能为临床肿瘤防范和治疗研究提供一个新的靶点。
5 Irisin与非酒精性脂肪肝
非酒精性脂肪肝是一种代谢应激性肝损伤，与胰岛素的抵抗和遗传表型易感性密显著相关。研究发现血清Irisin的含量与肝脏中肝酶水平和三酰甘油含量呈显著负相关，当调整了包括性别、年龄、饮酒等明显影响因素后发现两者仍具有一定的相关性。Wang C等进行的体外细胞研究中未观察到Irisin对肝细胞内的脂肪酸代谢水平和相关分子信号通路的表达有显著影响。目前临床研究发现循环血液中Irisin水平与非酒精性脂肪肝的关系，但是结论不一致，因此，有必要对Irisin在非酒精性脂肪肝的作用以及代谢机制进行进一步的研究。 6 Irisin与高血压
高血压是心血管疾病中重要的危险因素，其中运动对高血压治疗起到一定的作用。研究发现运动又能使血液中Irisin水平增加，进而推测Irisin表达水平与高血压有一定的关系。力衰竭是高血压引起的心血管系统疾病的终末表现，常见的临床表现是运动受限。相关研究报道发现，运动能够使心衰患者储备氧的能力增加，同时可逆转心肌重构和肥大，起到改善心肌细胞的收缩功能，而运动又能够显著提高血液中Irisin表达水平，由此推测血液中Irisin水平和心力衰竭存在一定的关系。给心衰患者进行一定量的运动干预后，心衰患者在低强度有氧运动的刺激下血清Irisin水平有明显提高，对于不参加有氧运动的心衰患者血液中Irisin水平未发现变化，研究发现心力衰竭患者对于氧利用能力是随着血清Irisin水平的增加而增加，提示Irisin与心肌能量代谢可能存在一定的联系。上述研究发现Irisin水平与血压的高低以及心肌能量代谢有一定的相关性，可将其作为监控高血压患者血压变化的一项重要监测指标，其具体的作用机制需要进一步研究。
综上所述，Irisin是近年来研究发现的一种肌源性因子，与运动有关，由运动上调，Irisin在糖尿病代谢性疾病领域发挥着重要的角色。近年来，随着对Irisin及其功能的不断研究，例如氧化应激、心血管系统的调节作用，越来越多的研究发现血清中Irisin表达含量可以用于心衰、癌症和其他疾病临床诊断和组织病理分型的指标。此外，Irisin也有可能成为治疗糖尿病代谢性疾病、心血管、癌症等疾病的潜在治疗靶点，并有一定的应用前景。
参考文献
[1] Bostrom P， Wu J， Jedrychowski MP， et al.A PGC1-alphadependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature， 2012， 48（1）： 463-468.
[2] ZhangY， Li R， MengY， et al. Irisin Stimulates Browning ofWhite Adipocytes Through Mitogen- Activated Protein Kinase p38 MAP Kinase and ERK MAP Kinase Signaling[J]. Diabetes， 2014， 63（2）： 514-525.
[3] Panagiotou G， Mu L， Na B， et al. Circulating irisin， omentin-1， and lipoproteinsubparticles in adults at higher cardiovascular risk[J]. Metabolism， 2014， 63（10）： 1265-1271.
[4] 朱迪， 张小天， 刘毅. 鸢尾素通过抑制氧化应激减轻高糖/高脂诱导的人脐静脉内皮细胞损伤[J]. 心脏杂志， 2015， 27（5）： 506-509.
[5] Zhang Y， Mu Q， etal. Protective Effect of Irisin On Atherosclerosis via Suppressing Oxidized Low Density Lipoprotein Induced Vascular Inflammation and Endothelial Dysfunction[J]. pLOs One， 2016， 11（6）： e0158038.
[6] Mujahid H， Rong B， etal. Irisininhibits high glucoseinduced endothelial-to-mesenchymal transition and exerts a dose dependent bidirectional effect on diabetic cardiomyopathy[J]. J Cell Mol Med， 2018， 22（2）： 808-822.
[7] Shao L， Li H， Chen J， et al. Irisins uppresses the migration， proliferation， and invasion of lungcancer cells via inhibition of epithelialto-me senchymal transition[J] . Biochem Biophys Res Commun， 2017， 485（3）： 598-605.
基金項目：云南省教育厅科学研究基金项目（编号：2018JS261）
【关键词】Irisin；糖尿病；代谢综合征；心血管疾病；肿瘤
[中图分类号]R58 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2021）09-0247-02
Irisin是一种肌原性因子，最初由Bostrom等人2012年在《Nature》上报道[1]，其膜蛋白是由Ⅲ型纤连蛋白结构域5（Fibronectin typeⅢdomain- containing 5， FNDC5）基因编码剪切而成，运动过程中可刺激骨骼肌分泌过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子- 1α（Peroxisome proliferator-activatedreceptor-γ- coactivator 1α，PGC-1α），激活的PGC-1α促进FNDC5的表达，从而增加血液中Irisin的含量。解偶联蛋白-1（Uncoupling protein-1， UCP-1）作为血液中Irisin最主要的生物学功能作用点，随着Irisin的含量的增加而增加，从而使白色脂肪棕色化，使能量消耗增加，降低了糖尿病以及能量平衡异常等代谢性疾病的发生，起到临床治疗作用。
1 Irisin与糖尿病代谢综合征
现阶段的动物试验发现Irisin对糖脂代谢紊乱具有治疗作用。外源性给予小鼠Irisin能明显降低高脂饮食导致的小鼠肥胖，其作用机制可能是Irisin促进白色脂肪棕色化，使UCP- 1 的表达上调，导致促胰岛生长素（Betatrophin）的表达升高[2]。对39名糖尿病或合并心血管患者进行相关危险因素横断面研究发现患者血清中Irisin水平与HDL- C 水平和大颗粒HDL- C 水平呈负相关[3]，该项研究发现Irisin可能通过HDL- C对糖尿病患者血糖进行调控，最早发现Irisin的功能是与能量代谢有关的，这些研究都发现肥胖和代谢性疾病会引起循环血液中Irisin 水平异常表达，从而增加胰岛素对葡萄糖摄取能力。Irisin的这些显著功能特点有望成为治疗糖尿病以及代谢性综合症等疾病的新靶点。
2 Irisin与氧化应激
ROS是氧化应激中的一种信号分子，ROS的过量表达直接破坏核酸和细胞膜，导致内皮损伤，研究发现ROS介导的氧化应激是II型糖尿病患者内皮损伤的重要原因。研究发现给大鼠高脂饮食诱导II型糖尿病的发生，会使血管中ROS、p91phox表达含量上升，导致其所介导的内皮功能显著下降，然后给予亚麻酸治疗能够改变糖尿病导致氧化应激水平，能起到改善内皮功能的作用。朱[4]等研究发现Irisin能够抑制糖尿病患者引起的内皮细胞凋亡，作用机制是通过增加ROS的含量促进血管内皮细胞凋亡，Irisin通过抑制糖尿病患者引起的内皮细胞ROS生成，从而降低氧化应激抑制细胞凋亡。Irisin可以明显减轻高糖、高脂状态，使氧化应激水平、凋亡率显著下调，提示Irisin可能通过降低氧化应激反应减轻糖尿病患者血管内皮的损伤。
3 Irisin与心血管疾病
动脉粥样硬化是心血管疾病常见一种病变，病变部位起始在内膜，受累动脉内膜出现脂质斑点和条纹，病变继续加重导致粥样斑块和纤维斑块的形成，导致血流迅速中断，从而发生心血管急性事件。Irisin在诸多方面对心血管疾病的起到保护作用。首先，它可以通过控制动脉粥样硬化心血管疾病内皮细胞的炎症和凋亡来抑制冠状动脉粥样硬化的发生[5]。其次，研究发现Irisin通过增加microRNA126-5P的含量从而抑制Dlkl的表达，来维持冠脉血管内皮的完整性，能显著降低冠脉斑块的形成和破裂。Irisin能抑制內皮细胞间质向心肌纤维化的转化过程，当Irisin表达升高时，会使基质金属蛋白酶（MMP）的表达升高，使血管内皮细胞过度合成或降解[6]。
4 Irisin与肿瘤
研究发现Irisin具有对不同类型的肿瘤细胞的增殖、凋亡有不一致的影响。Provatopoulou对健康女性和乳腺浸润性导管癌女性进行研究发现乳腺癌患者中Irisin的表达水显含量著下降，从而推出Irisin的表达水平与乳腺癌的疾病发生有关，可能是乳腺癌发生的独立预测危险因子。前列腺癌是一种依赖激素性的恶性肿瘤，大约90%的前列腺癌和雄激素分泌水平有关，因此使用不同的方法阻断或者降低雄激素的产生对前列腺癌的治疗能起到很重要的作用。肺癌是国内以及国外发病率与病死率较高的恶性肿瘤，其5年生存率极低。肺癌是复发率和转移率较高的一个癌种。现阶段大量研究发现，肿瘤细胞发生了上皮-间质细胞转化（Epithelial-mesenchymaltransitions， EMT）是恶性肿瘤侵袭以及远处转移的重要依据，Shao等[7]用不同浓度的Irisin处理人肺恶性肿瘤细胞时发现能显著促进肺癌细胞的增殖、侵袭能力。Irisin在不同肿瘤中表达量不同，通过进一步对Irisin的发病机制研究，可能为临床肿瘤防范和治疗研究提供一个新的靶点。
5 Irisin与非酒精性脂肪肝
非酒精性脂肪肝是一种代谢应激性肝损伤，与胰岛素的抵抗和遗传表型易感性密显著相关。研究发现血清Irisin的含量与肝脏中肝酶水平和三酰甘油含量呈显著负相关，当调整了包括性别、年龄、饮酒等明显影响因素后发现两者仍具有一定的相关性。Wang C等进行的体外细胞研究中未观察到Irisin对肝细胞内的脂肪酸代谢水平和相关分子信号通路的表达有显著影响。目前临床研究发现循环血液中Irisin水平与非酒精性脂肪肝的关系，但是结论不一致，因此，有必要对Irisin在非酒精性脂肪肝的作用以及代谢机制进行进一步的研究。 6 Irisin与高血压
高血压是心血管疾病中重要的危险因素，其中运动对高血压治疗起到一定的作用。研究发现运动又能使血液中Irisin水平增加，进而推测Irisin表达水平与高血压有一定的关系。力衰竭是高血压引起的心血管系统疾病的终末表现，常见的临床表现是运动受限。相关研究报道发现，运动能够使心衰患者储备氧的能力增加，同时可逆转心肌重构和肥大，起到改善心肌细胞的收缩功能，而运动又能够显著提高血液中Irisin表达水平，由此推测血液中Irisin水平和心力衰竭存在一定的关系。给心衰患者进行一定量的运动干预后，心衰患者在低强度有氧运动的刺激下血清Irisin水平有明显提高，对于不参加有氧运动的心衰患者血液中Irisin水平未发现变化，研究发现心力衰竭患者对于氧利用能力是随着血清Irisin水平的增加而增加，提示Irisin与心肌能量代谢可能存在一定的联系。上述研究发现Irisin水平与血压的高低以及心肌能量代谢有一定的相关性，可将其作为监控高血压患者血压变化的一项重要监测指标，其具体的作用机制需要进一步研究。
综上所述，Irisin是近年来研究发现的一种肌源性因子，与运动有关，由运动上调，Irisin在糖尿病代谢性疾病领域发挥着重要的角色。近年来，随着对Irisin及其功能的不断研究，例如氧化应激、心血管系统的调节作用，越来越多的研究发现血清中Irisin表达含量可以用于心衰、癌症和其他疾病临床诊断和组织病理分型的指标。此外，Irisin也有可能成为治疗糖尿病代谢性疾病、心血管、癌症等疾病的潜在治疗靶点，并有一定的应用前景。
参考文献
[1] Bostrom P， Wu J， Jedrychowski MP， et al.A PGC1-alphadependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature， 2012， 48（1）： 463-468.
[2] ZhangY， Li R， MengY， et al. Irisin Stimulates Browning ofWhite Adipocytes Through Mitogen- Activated Protein Kinase p38 MAP Kinase and ERK MAP Kinase Signaling[J]. Diabetes， 2014， 63（2）： 514-525.
[3] Panagiotou G， Mu L， Na B， et al. Circulating irisin， omentin-1， and lipoproteinsubparticles in adults at higher cardiovascular risk[J]. Metabolism， 2014， 63（10）： 1265-1271.
[4] 朱迪， 张小天， 刘毅. 鸢尾素通过抑制氧化应激减轻高糖/高脂诱导的人脐静脉内皮细胞损伤[J]. 心脏杂志， 2015， 27（5）： 506-509.
[5] Zhang Y， Mu Q， etal. Protective Effect of Irisin On Atherosclerosis via Suppressing Oxidized Low Density Lipoprotein Induced Vascular Inflammation and Endothelial Dysfunction[J]. pLOs One， 2016， 11（6）： e0158038.
[6] Mujahid H， Rong B， etal. Irisininhibits high glucoseinduced endothelial-to-mesenchymal transition and exerts a dose dependent bidirectional effect on diabetic cardiomyopathy[J]. J Cell Mol Med， 2018， 22（2）： 808-822.
[7] Shao L， Li H， Chen J， et al. Irisins uppresses the migration， proliferation， and invasion of lungcancer cells via inhibition of epithelialto-me senchymal transition[J] . Biochem Biophys Res Commun， 2017， 485（3）： 598-605.
基金項目：云南省教育厅科学研究基金项目（编号：2018JS261）