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[摘要] 目的 探讨SP-A含量与新生儿呼吸窘迫综合征的关系。 方法 对我院出生的胎龄小于34周的早产儿， 统一测定SP-A，按胎龄分组，计算各组SP-A含量，计算每组NRDS发生率；将发生呼吸窘迫综合征的患儿作为观察组，未发生的作为对照组，比较SP-A含量差异；计算早产儿呼吸窘迫综合征SP-A含量95%医学参考值。结果 98例早产儿有32例发生了NRDS，两组SP-A含量比较差异有统计学意义，推断早产儿发生NRDS SP-A含量医学参考值为11.68 ng/mL。 结论 SP-A含量增加，NRDS发生率降低；胎龄增大，SP-A含量增大；发生与未发生NRDS的患儿的SP-A含量差异有统计学意义，推断早产儿发生RDS医学参考值为11.68 ng/mL，为以后临床工作中快速测定该值，预测发生NRDS，并进行早期应用PS制剂提供理论依据。
[关键词] 表面活性蛋白A；新生儿呼吸窘迫综合征；医学参考值
[中图分类号] R722.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）09-0035-03
The study of association between levels of SP-A and neonatal respiratory distress syndrome
ZHANG Kegang LI Yan ZHOU Guangju
Department of Pediatrics， Maternal and Child Health Hospital of Zaozhuang City in Shandong Province， Zaozhuang 277100，China
[Abstract] Objective To study the relationship between levels of SP-A and the occurrence of premature infants with respiratory distress syndrome （RDS）. Methods The premature infants of gestational age < 34 weeks were collected in our hospital. The premature infants with RDS as the observation group， non as the control group， and the levels of SP-A were analyzed and compared between the two groups.And then the 95% medical reference range of levels of SP-A of premature infants with RDS was calculated by statistical methods. Results There was significant difference between the two groups（P<0.01）， the 95% medical reference range of levels of SP-A of premature infants with RDS was 11.68 ng/mL. Conclusion The level of SP-A was significantly correlated between the occurrence of premature infants with RDS. The 95% medical reference range of levels of SP-A of premature infants provide the theory for the early application of pulmonary surfactant.
[Key words] Pulmonary surfactant associated protein A（SP-A）； Neonatal respiratory distress syndrome（NRDS）； Medical reference range
新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS），是指出生后不久出现进行性呼吸困难、青紫、呼气性呻吟、吸气性三凹征和呼吸衰竭，为肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）缺乏所致[1]，多见于早产儿，PS主要由肺泡Ⅱ型细胞合成、分泌，覆盖在肺泡表面，可降低肺泡表面张力，防止呼气末肺泡萎陷。近年来，随着研究深入，肺表面活性物质替代疗法逐渐成为了治疗本病的重要措施[2，3]。PS 无法直接测其含量，SP-A为PS的一部分，检测SP-A水平也代表着PS的含量水平[4]。所以我们选择胎龄小于34周的早产儿，收集脐带血，统一测定SP-A含量，探讨SP-A含量与早产儿发生呼吸窘迫综合征的关系，计算早产儿呼吸窘迫综合征SP-A含量95%医学参考值，为以后临床工作中快速测定该值，预测发生呼吸窘迫综合征，并为早期应用PS制剂提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2012年12月1日～2014年5月31日在我院出生且收治NICU的胎龄小于34周的早产儿共98例，其中男61例，女37例，按胎龄分为7组，28周8例（包含26周1例，27周3例），29周7例，30周11例，31周17例，32周16例，33周18例，34周21例。全部病例采用综合性治疗，发生NRDS应用PS替代治疗，并应用NCPAP辅助呼吸，严重者应用呼吸机机械通气，防治感染及出血，积极预防和治疗并发症，少量开奶，渐加奶量，加强静脉营养及对症支持治疗。 1.2 方法
收集脐带血3 mL，3000 rpm离心10 min将血清和红细胞迅速分离，取上清液置-70℃冰箱保存，统一测定SP-A（表面活性蛋白A）；临床观察患儿病程中是否发生呼吸窘迫，行血气分析及胸片检查，对符合新生儿呼吸窘迫综合征诊断标准[5]的作为观察组，未发生的作为对照组。
1.3 统计学处理
采用SPSS17.0统计学软件，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，比较两组SP-A含量差异，P<0.01为差异有统计学意义；试计算早产儿呼吸窘迫综合征SP-A含量95%医学参考值。
2 结果
2.1 各胎龄组SP-A含量数值及每组发生NRDS例数
统计每个患儿SP-A数值，统计每组NRDS例数，计算百分比见表1，计算每组均数，绘制折线图，见图1。
表1 各胎龄组SP-A含量数值及每组发生NRDS例数
图1 胎龄组SP-A含量折线图
2.2两组SP-A含量比较及NRDS的SP-A含量95%医学参考值
对观察组与对照组SP-A含量进行两独立样本的t检验（t=10.85，P=0.001<0.01），差异有统计学意义；观察组下限95%CI值为11.68 ng/mL，见表2。
3 讨论
新生儿呼吸窘迫综合征是早产儿最常见的并发症，本病的发病率与胎龄成反比，一旦发病，治疗较困难，病死率高，国外占早产儿死亡原因的50%～70%[6]。其病因在于PS分泌不足导致进行性肺不张，PS是由肺泡Ⅱ型上皮细胞及Clara 细胞合成和分泌进入呼吸道[7]，其成分为糖5%、蛋白质5%～10%，脂类85%～90%。PS中可与卵磷脂结合的蛋白质称为表面活性蛋白（surfactant protein，SP），包括SP-A、SP-B、SP-C和SP-D，利于PS分布并可增加其表面活性作用。SP-A 是肺表面含量最多的一种糖蛋白[8]，最早在肺泡Ⅱ型上皮细胞中被发现，其表达量多、信号丰富，参与肺表面活性生物膜的形成和代谢。SP-A 可以和二棕榈酰卵磷脂结合形成肺表面PS（一种脂蛋白复合物）成分[9]，PS 可以减少肺泡萎缩，对稳定PS 意义重大[10]。研究证实PS于胎龄18～20周开始产生，缓慢增加，35～36周达到成熟水平。NRDS最为有效的方法是外源性PS替代治疗或/和机械通气。孙玉红等[11]研究结果显示，在胎龄小于34周早产儿出生后早期即给予PS制剂，结果显示能够降低NRDS发生率及早产儿病死率。多数研究认为预防性给予PS能降低NRDS的发生率，避免了低氧血症对机体的损害、机械通气所致的并发症，降低了医疗费用，改善了患儿预后。预防性用药越早越好。目前选择预防性应用PS，国内没有统一规定，多采用欧洲肺表面呼吸物质临床应用指南[12]，胎龄小于28周者才给予预防性应用PS，这样28～34周有相当一部分早产儿发生了NRDS。本研究发现，根据图1可以看出，随着胎龄的增加，SP-A含量逐渐增加。所以胎龄增大，SP-A含量增加，NRDS发生率逐渐降低，反之，胎龄越小，SP-A越低，NRDS发病率越高，本组资料28周发病率87.5%，29周71.4%，30周54.5%，小于30周的患儿发病率均超过50%，所以我们建议目前在临床工作中，小于30周的早产儿尽早应用PS预防NRDS的发生。本组资料中，32周发病率高于31周，发现32周早产儿当中，5例NRDS患儿有2例SP-A含量值数值大于14 ng/mL，但这两例合并重度窒息，说明NRDS的发生是多方面的原因，可能与窒息时对PS的灭活有关；再者可能与本次研究样本量小有关。
早产儿因肺脏发育不成熟，SP-A生成减少，易导致NRDS发生。本研究显示NRDS组早产儿SP-A水平明显低于非NRDS组，差异有统计学意义（P<0.01），说明在早产儿当中，SP-A水平与NRDS的发生相关，因为SP-A是PS的一部分，SP-A水平也代表着PS的含量水平[2]，SP-A含量越低，发生NRDS的几率越高。根据发生NRDS患儿SP-A含量95%的可信区间，可推断早产儿发生NRDS 医学参考值为11.68 ng/mL。我们所用试剂及测定方法复杂、费时，寄希望从国家层面进行多中心大样本研究，制订SP-A含量医学参考值，科研机构研制快速测定SP-A含量试剂，这样临床上可针对性地应用PS制剂，既可避免早期预防应用PS造成浪费（价格昂贵），又可避免迟用PS使患儿发生NRDS导致对机体的损害。
[参考文献]
[1] 王卫平，毛萌. 儿科学[M]. 第8 版. 北京：人民卫生出版社，2013：115-118.
[2] 郝小清，武荣. 新生儿呼吸窘迫综合征防治进展[J]. 中华全科医师杂志，2012，11（8）：590-593.
[3] 陈宏香，温伟珍. 肺表面活性物质治疗新生儿肺透明膜病37例临床观察[J]. 中国妇幼保健，2010，25（14）：2021-2022.
[4] Bae YM，Bae CW，Oh MH，et al. Effect of exogenous surfactant therapy on levels of pulmonary surfactant proteins A and D in preterm infants with respiratory distress syndrome[J]. J Perinat Med，2009：37（5）：561-564.
[5] 邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕. 实用新生儿学[M]. 第4版. 北京：人民卫生出版社，2011：395-396.
[6] 甘小庄，宋国维. 欧洲和加拿大肺表面呼吸物质临床应用指南和建议[J]. 新生儿杂志，2005，20（4）：19.
[7] Haque R，Umstead TM，Ponnuru P，et al. Role of surfactant protein-A （SP-A） in lung injury in response to acute ozone exposure of SP-A deficient mice[J]. T-oxicol Appl Pharmacol，2007，220（1）：72-82
[8] 樊德利，赵翊，李伟. SP-A、TNF-α、IL-6、IL-8 在支气管哮喘中的检测与分析[J]. 中国卫生检验杂志，2011，21（2）：450-451.
[9] 王海英，倪松石，许文景. 急性肺缺血再灌注引起肺组织表面活性物质相关蛋白A变化实验研究[J]. 南通医学院学报，2009，29（4）：263-265.
[10] George CL，Goss KL，Meyerholz DK，et al. Surfactant associated protein A provides critical immunoprotection in neonatalmice[J]. Infect Immun，2008，76（1）：380-390.
[11] 孙玉红，蔡桂荣，林列丰，等. 肺表面活性物质早期防治早产儿呼吸窘迫综合征[J]. 中国现代医生，2012，50（3）：66-68.
[12] Sweet D，Bevilaacqua G，Carnilli V，et al. European concensus guidelines on the management of neonatai respiratory distress syndrome[J]. J Perinat Med，2007，35（3）：175-186.
（收稿日期：2014-12-03）
[关键词] 表面活性蛋白A；新生儿呼吸窘迫综合征；医学参考值
[中图分类号] R722.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）09-0035-03
The study of association between levels of SP-A and neonatal respiratory distress syndrome
ZHANG Kegang LI Yan ZHOU Guangju
Department of Pediatrics， Maternal and Child Health Hospital of Zaozhuang City in Shandong Province， Zaozhuang 277100，China
[Abstract] Objective To study the relationship between levels of SP-A and the occurrence of premature infants with respiratory distress syndrome （RDS）. Methods The premature infants of gestational age < 34 weeks were collected in our hospital. The premature infants with RDS as the observation group， non as the control group， and the levels of SP-A were analyzed and compared between the two groups.And then the 95% medical reference range of levels of SP-A of premature infants with RDS was calculated by statistical methods. Results There was significant difference between the two groups（P<0.01）， the 95% medical reference range of levels of SP-A of premature infants with RDS was 11.68 ng/mL. Conclusion The level of SP-A was significantly correlated between the occurrence of premature infants with RDS. The 95% medical reference range of levels of SP-A of premature infants provide the theory for the early application of pulmonary surfactant.
[Key words] Pulmonary surfactant associated protein A（SP-A）； Neonatal respiratory distress syndrome（NRDS）； Medical reference range
新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS），是指出生后不久出现进行性呼吸困难、青紫、呼气性呻吟、吸气性三凹征和呼吸衰竭，为肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）缺乏所致[1]，多见于早产儿，PS主要由肺泡Ⅱ型细胞合成、分泌，覆盖在肺泡表面，可降低肺泡表面张力，防止呼气末肺泡萎陷。近年来，随着研究深入，肺表面活性物质替代疗法逐渐成为了治疗本病的重要措施[2，3]。PS 无法直接测其含量，SP-A为PS的一部分，检测SP-A水平也代表着PS的含量水平[4]。所以我们选择胎龄小于34周的早产儿，收集脐带血，统一测定SP-A含量，探讨SP-A含量与早产儿发生呼吸窘迫综合征的关系，计算早产儿呼吸窘迫综合征SP-A含量95%医学参考值，为以后临床工作中快速测定该值，预测发生呼吸窘迫综合征，并为早期应用PS制剂提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2012年12月1日～2014年5月31日在我院出生且收治NICU的胎龄小于34周的早产儿共98例，其中男61例，女37例，按胎龄分为7组，28周8例（包含26周1例，27周3例），29周7例，30周11例，31周17例，32周16例，33周18例，34周21例。全部病例采用综合性治疗，发生NRDS应用PS替代治疗，并应用NCPAP辅助呼吸，严重者应用呼吸机机械通气，防治感染及出血，积极预防和治疗并发症，少量开奶，渐加奶量，加强静脉营养及对症支持治疗。 1.2 方法
收集脐带血3 mL，3000 rpm离心10 min将血清和红细胞迅速分离，取上清液置-70℃冰箱保存，统一测定SP-A（表面活性蛋白A）；临床观察患儿病程中是否发生呼吸窘迫，行血气分析及胸片检查，对符合新生儿呼吸窘迫综合征诊断标准[5]的作为观察组，未发生的作为对照组。
1.3 统计学处理
采用SPSS17.0统计学软件，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，比较两组SP-A含量差异，P<0.01为差异有统计学意义；试计算早产儿呼吸窘迫综合征SP-A含量95%医学参考值。
2 结果
2.1 各胎龄组SP-A含量数值及每组发生NRDS例数
统计每个患儿SP-A数值，统计每组NRDS例数，计算百分比见表1，计算每组均数，绘制折线图，见图1。
表1 各胎龄组SP-A含量数值及每组发生NRDS例数
图1 胎龄组SP-A含量折线图
2.2两组SP-A含量比较及NRDS的SP-A含量95%医学参考值
对观察组与对照组SP-A含量进行两独立样本的t检验（t=10.85，P=0.001<0.01），差异有统计学意义；观察组下限95%CI值为11.68 ng/mL，见表2。
3 讨论
新生儿呼吸窘迫综合征是早产儿最常见的并发症，本病的发病率与胎龄成反比，一旦发病，治疗较困难，病死率高，国外占早产儿死亡原因的50%～70%[6]。其病因在于PS分泌不足导致进行性肺不张，PS是由肺泡Ⅱ型上皮细胞及Clara 细胞合成和分泌进入呼吸道[7]，其成分为糖5%、蛋白质5%～10%，脂类85%～90%。PS中可与卵磷脂结合的蛋白质称为表面活性蛋白（surfactant protein，SP），包括SP-A、SP-B、SP-C和SP-D，利于PS分布并可增加其表面活性作用。SP-A 是肺表面含量最多的一种糖蛋白[8]，最早在肺泡Ⅱ型上皮细胞中被发现，其表达量多、信号丰富，参与肺表面活性生物膜的形成和代谢。SP-A 可以和二棕榈酰卵磷脂结合形成肺表面PS（一种脂蛋白复合物）成分[9]，PS 可以减少肺泡萎缩，对稳定PS 意义重大[10]。研究证实PS于胎龄18～20周开始产生，缓慢增加，35～36周达到成熟水平。NRDS最为有效的方法是外源性PS替代治疗或/和机械通气。孙玉红等[11]研究结果显示，在胎龄小于34周早产儿出生后早期即给予PS制剂，结果显示能够降低NRDS发生率及早产儿病死率。多数研究认为预防性给予PS能降低NRDS的发生率，避免了低氧血症对机体的损害、机械通气所致的并发症，降低了医疗费用，改善了患儿预后。预防性用药越早越好。目前选择预防性应用PS，国内没有统一规定，多采用欧洲肺表面呼吸物质临床应用指南[12]，胎龄小于28周者才给予预防性应用PS，这样28～34周有相当一部分早产儿发生了NRDS。本研究发现，根据图1可以看出，随着胎龄的增加，SP-A含量逐渐增加。所以胎龄增大，SP-A含量增加，NRDS发生率逐渐降低，反之，胎龄越小，SP-A越低，NRDS发病率越高，本组资料28周发病率87.5%，29周71.4%，30周54.5%，小于30周的患儿发病率均超过50%，所以我们建议目前在临床工作中，小于30周的早产儿尽早应用PS预防NRDS的发生。本组资料中，32周发病率高于31周，发现32周早产儿当中，5例NRDS患儿有2例SP-A含量值数值大于14 ng/mL，但这两例合并重度窒息，说明NRDS的发生是多方面的原因，可能与窒息时对PS的灭活有关；再者可能与本次研究样本量小有关。
早产儿因肺脏发育不成熟，SP-A生成减少，易导致NRDS发生。本研究显示NRDS组早产儿SP-A水平明显低于非NRDS组，差异有统计学意义（P<0.01），说明在早产儿当中，SP-A水平与NRDS的发生相关，因为SP-A是PS的一部分，SP-A水平也代表着PS的含量水平[2]，SP-A含量越低，发生NRDS的几率越高。根据发生NRDS患儿SP-A含量95%的可信区间，可推断早产儿发生NRDS 医学参考值为11.68 ng/mL。我们所用试剂及测定方法复杂、费时，寄希望从国家层面进行多中心大样本研究，制订SP-A含量医学参考值，科研机构研制快速测定SP-A含量试剂，这样临床上可针对性地应用PS制剂，既可避免早期预防应用PS造成浪费（价格昂贵），又可避免迟用PS使患儿发生NRDS导致对机体的损害。
[参考文献]
[1] 王卫平，毛萌. 儿科学[M]. 第8 版. 北京：人民卫生出版社，2013：115-118.
[2] 郝小清，武荣. 新生儿呼吸窘迫综合征防治进展[J]. 中华全科医师杂志，2012，11（8）：590-593.
[3] 陈宏香，温伟珍. 肺表面活性物质治疗新生儿肺透明膜病37例临床观察[J]. 中国妇幼保健，2010，25（14）：2021-2022.
[4] Bae YM，Bae CW，Oh MH，et al. Effect of exogenous surfactant therapy on levels of pulmonary surfactant proteins A and D in preterm infants with respiratory distress syndrome[J]. J Perinat Med，2009：37（5）：561-564.
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[6] 甘小庄，宋国维. 欧洲和加拿大肺表面呼吸物质临床应用指南和建议[J]. 新生儿杂志，2005，20（4）：19.
[7] Haque R，Umstead TM，Ponnuru P，et al. Role of surfactant protein-A （SP-A） in lung injury in response to acute ozone exposure of SP-A deficient mice[J]. T-oxicol Appl Pharmacol，2007，220（1）：72-82
[8] 樊德利，赵翊，李伟. SP-A、TNF-α、IL-6、IL-8 在支气管哮喘中的检测与分析[J]. 中国卫生检验杂志，2011，21（2）：450-451.
[9] 王海英，倪松石，许文景. 急性肺缺血再灌注引起肺组织表面活性物质相关蛋白A变化实验研究[J]. 南通医学院学报，2009，29（4）：263-265.
[10] George CL，Goss KL，Meyerholz DK，et al. Surfactant associated protein A provides critical immunoprotection in neonatalmice[J]. Infect Immun，2008，76（1）：380-390.
[11] 孙玉红，蔡桂荣，林列丰，等. 肺表面活性物质早期防治早产儿呼吸窘迫综合征[J]. 中国现代医生，2012，50（3）：66-68.
[12] Sweet D，Bevilaacqua G，Carnilli V，et al. European concensus guidelines on the management of neonatai respiratory distress syndrome[J]. J Perinat Med，2007，35（3）：175-186.
（收稿日期：2014-12-03）