论文部分内容阅读
摘要：目的 对阿帕替尼联合化疗与单纯化疗治疗晚期胃癌的临床疗效差异进行对比。方法 将2017年1月～2019年6月在我院接受治疗的78例一线治疗的胃癌晚期患者作为研究对象，按照治疗方式将其分为两组，每组各39例，其中实验组患者接受阿帕替尼联合化疗进行治疗，对照组患者仅接受化疗，对两组患者治疗效果差异进行对比分析。结果 治疗前两组患者血清CEA、CA72-4及CA199水平差异不明显（P>0.05），治疗两周后实验组患者血清相关因子水平明显低于对照组（P0.05）;实验组患者近期疗效ORR（79.48%）明显高于对照组患者（46.15%），（P0.05）;实验组患者无进展生存时间和生存时间总长明显多于对照组患者（P0.05）;两组患者用药后均为常见不良反应，经过对患者服用药物剂量进行统计发现，服用阿帕替尼剂量越小的患者产生不良反应的几率越低，但是250mg/d剂量患者治疗效果不如500mg/d剂量患者。结论 阿帕替尼联合化疗与单纯化疗相比临床疗效明显提高，使用500mg/d阿帕替尼联合化疗患者疗效显著且不良反应可耐受，安全性性较好。
关键词：阿帕替尼;化疗;联合;疗效
【中图分类号】R573 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）06-143-03
胃癌是临床上常见的恶性肿瘤之一，具有较高的死亡率[1]。胃癌患者在早期并无明显的症状表现因而往往容易忽视患病的可能，当病情发展至晚期时进行治疗就已经失去了使用手术进行切除的机会，只能使用化疗和药物进行姑息治疗[2-3]。目前胃癌尚无标准化疗方案其中，5-FU联合铂类为基础的化疗方案可作为首选。阿帕替尼是我国自主研发的抗肿瘤血管生成靶向药物，主要作用靶点是血管内皮生长因子受体（VEGFR-2），在晚期胃癌二三线治疗已取得较好疗效。本研究对对阿帕替尼联合化疗与单纯化疗治疗晚期胃癌的临床疗效及安全性差异进行对比，探究其临床应用价值。
1.资料与方法
1.1一般资料
将2017年1月～2019年6月在我院接受治疗的78例一线治疗的胃癌晚期患者作为研究对象，按照治疗方式将其分为两组，每组各39例。其中实验组中男性患者20例，年龄在26～75岁之间，患者平均年龄为（56.33±5.64）岁，女性患者19例，年龄在27～80岁之间，患者平均年龄为（56.34±5.47）岁;其中胃腺癌36例印戒细胞癌3例;其中肝转移12例，腹腔转移14例肺转移11例，骨转移1例;对照组中男性患者有21例，年龄在32～78岁之间，患者平均年龄为（54.67±3.22）岁，女性患者18例，年龄在30～69岁之间，患者平均年龄为（56.77±5.47）岁;其中胃腺癌37例，印戒细胞癌2例，肝转移13例，腹腔转移12例，肺转移13例，骨转移2例。两组患者基线资料间的差异不具有统计学意义。
1.2入选标准
纳入标准：经病理确诊胃癌或胃食管结合部腺癌;晚期至少具有一个可测量病灶（REGST1.1）;既往未接受过化疗或相应靶向治疗;无化疗禁忌症，ECOG PS 0-2，预计生存期超过3个月;患者相关资料齐全;患者及其家属对本研究内容了解并同意。
排除标准：原发病灶3个月内有活动性出血史患者;患者合并其他恶性肿瘤疾病;根据研究者的判断有严重危害患者或影响患者完成研究的伴随疾病;患者对使用药物存在过敏反应。
1.3方法
對照组患者仅接受常规化疗：使用合奥沙利铂联合替吉奥胶囊进行治疗，使用方法：使用奥沙利铂注射液（深圳海王药业有限公司，国药准字H20031048）130mg/m2和替吉奥胶囊（齐鲁制药有限公司，国药准字H20100150）口服80mg/m2，奥沙利铂采用三周一周期每周期第一天滴注，替吉奥连续口服两周。实验组患者在此基础上增加阿帕替尼（江苏恒瑞医药有限公司，国药准字H20140103）口服一日一/次，服用剂量参照ECOG PS 评分标准以及患者不良反应情况按照250mg/d～750mg/d范围内进行剂量调整，两组均在2 个化疗周期结束后评价近期疗效，长期随访患者，观察其远期生存及不良反应发生情况。
1.4疗效评价
参考国际实体瘤疗效评价标准进行疗效评价：患者肿瘤完全消失为治疗完全环节（CR），肿瘤最大直径缩小30%为部分缓解（PR），肿瘤最大直径缩小范围在CR与PR之间为病情稳定（SD），患者肿瘤最大直径增加20%或出现新的肿瘤病灶为病情进展（PD）。（客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%）
1.5观察指标
对两组患者每次化疗后的血清CEA、CA72-4及CA199水平进行检测，对化疗2周后的相关指标水平进行对比;
对两组患者近期疗效差异进行对比;对两组患者预后相关情况进行对比;不良反应评估。
1.6统计学方法
使用SPSS21.0数据分析软件进行数据分析，计量数据用（）表示，用t检验;计数数据使用（%）表示，使用x2进行检验，组间对比结果为（P0.05）时组间对比具有统计学意义。
2.结果
2.1治疗前后两组患者肿瘤标志物水平差异
治疗前两组患者血清CEA、CA72-4及CA199水平对比不具有统计学差异（P>0.05），治疗两周后实验组患者血清相关因子水平明显低于对照组，组间对比具有统计学意义（P0.05）。详见表1
2.2两组患者近期疗效差异
实验组患者近期疗效ORR（79.48%）明显高于对照组患者（46.15%），组间对比具有统计学意义（P0.05）。详见表2
2.3预后情况差异
实验组患者无进展生存时间和生存时间总长明显多于对照组患者，组间对比具有统计学意义（P0.05）。详见表3 2.4不良反应产生情况
两组患者均出现常规不良反应表现为手足综合征、恶心呕吐、蛋白尿、骨髓抑制、高血压。实验组：手足综合征发生率为25.6%（10/49），其中0～2级9例，3～4级1例;恶心呕吐发生率100%（39/39），其中0～2级36例，3～4级3例;骨髓抑制发生率43.6%（17/39），其中0～2级11例，3～4级5例;高血压发生率48.7%（19/39），其中0～2级16例，3～4级3例;蛋白尿发生率30.7%（12/39），其中0～2级12例，3～4级2例;上消化道出血5.1%（2/39）。
对照组：手足综合征发生率为20.5%（8/39），其中0～2级8例;恶心呕吐发生率100%（39/39），其中0～2级37例，3～4级92例;骨髓抑制发生率38.5%（15/39），其中0～2级12例，3～4级3例;高血压发生率0（0/49）;蛋白尿发生率5.1%（2/39）。试验组高血压、蛋白尿、手足综合征总发生率高于对照组具有统计学意义（P<0.05），3级及以上不良反应发生率与对照组相比差异无统计学意义（P>0.05），但试验组3级以上高血压、蛋白尿、手足综合征更常见。
3.讨论
胃癌作为一种临床死亡率极高的恶性肿瘤对人体健康存在较大威胁[4]。晚期胃癌患者往往會产生营养不良、贫血以及体量减轻等严重症状，在此阶段患者已经失去了手术切除治疗的机会，借助药物化疗能够在一定程度上有效延长患者生命[5-6]。甲磺酸阿帕替尼是口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制VEGFR-2，其主要作用机制是竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，从而抑制下游促血管生成信号通路，包括Raf/MEK/ERK1/2、p38-MAPK和PI3K/Akt/mTOR通路[7]。LI等一项纳入267例经二线及以上化疗后复发的晚期胃癌患者的多中心、随机双盲试验也显示，相对于应用安慰剂治疗的患者，采用阿帕替尼治疗的患者中位OS和PFS明显改善。此外，经荟萃分析研究阿帕替尼作为胃癌二线和三线治疗的疗效亦得以认可[8]。本研究中对阿帕替尼联合化疗与单纯化疗治疗晚期胃癌的临床疗效差异进行对比，结果显示治疗前两组患者肿瘤标志物水平差异不明显，治疗两周后实验组患者血清相关因子水平明显低于对照组;实验组患者近期疗效ORR（79.48%）明显高于对照组患者（46.15%）;实验组患者无进展生存时间和生存时间总长明显多于对照组患者。不良反应均为常见不良反应，但实验组高血压、蛋白尿、手足综合征3级以上不良反应较高，通过对症处理、降低剂量以后不良反应均能得到有效控制，不影响后续治疗。实验组阿帕替尼高剂量组疗效优于低剂量组，但3级以上不良反应发生率较高，临床观察发现500mg/d治疗剂量适合于大多数晚期胃癌患者。说明使用阿帕替尼联合化疗一线治疗晚期胃癌，具有协同增效作用，能够有效抑制肿瘤的生长和扩散，对患者病情进行有效控制，延长患者生存时间，不良反应可耐受，安全性良好，具有较高的临床应用价值。但联合化疗方案的选择、联合时机、阿帕替尼剂量的调整等问题仍需临床大样本，多中心，随机双盲研究进一步探索验证。
参考文献
[1]李晟，仲悦娇，滕悦，等. 阿帕替尼联合化疗治疗晚期胃癌的疗效及预后观察[J]. 中国肿瘤临床与康复，2018，v.25（01）：50-52.
[2]贺向红. 阿帕替尼联合化疗在晚期胃癌中的近期及远期治疗效果观察[J]. 中国药物与临床，2019，019（001）：112-113.
[3]熊锐，尹涛，段传谊，等. 阿帕替尼联合全身化疗用于胃肠胰神经内分泌肿瘤肝转移的临床观察%Clinical Observation of Appatinib Combined with Systemic Chemotherapy for Liver Metastasis of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasm[J]. 中国药房，2019，030（006）：821-824.
[4]邱志远，田广玉，濮勇，等. 低剂量阿帕替尼联合化疗二线治疗晚期胃癌的有效性和安全性%Efficiency and safety of low-dose Apatinib in combination with chemotherapy as second-line treatment in advanced gastric cancer[J]. 海南医学，2018，029（019）：2699-2703.
[5]雷柱云，盛家宁，杨中能，等. 阿帕替尼联合化疗治疗晚期胃癌患者的临床疗效观察[J]. 中国肿瘤临床与康复，2018，025（011）：1351-1353.
[6]李静，贾永旭，秦艳茹. 阿帕替尼联合化疗用于一线及以上化疗失败后晚期胃癌的临床疗效[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志，2018，025（011）：1135-1139.
[7] Roviello G，RavelliA，FiaschiAI，etal.Apatinibforthetreatmentofgastriccancer[J].Expert Rev GastroenterolHepatol，2016，10（8）：887-892.
[8]LI J，QIN S，XU J，et al.Randomized，Double-Blind，Placebo-Controlled phase Ⅲ trial of apatinib in patients with chemotherapyrefractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach orgastroesophageal junction[J].J Clin Oncol，2016，34（13）：1448-1454.
关键词：阿帕替尼;化疗;联合;疗效
【中图分类号】R573 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）06-143-03
胃癌是临床上常见的恶性肿瘤之一，具有较高的死亡率[1]。胃癌患者在早期并无明显的症状表现因而往往容易忽视患病的可能，当病情发展至晚期时进行治疗就已经失去了使用手术进行切除的机会，只能使用化疗和药物进行姑息治疗[2-3]。目前胃癌尚无标准化疗方案其中，5-FU联合铂类为基础的化疗方案可作为首选。阿帕替尼是我国自主研发的抗肿瘤血管生成靶向药物，主要作用靶点是血管内皮生长因子受体（VEGFR-2），在晚期胃癌二三线治疗已取得较好疗效。本研究对对阿帕替尼联合化疗与单纯化疗治疗晚期胃癌的临床疗效及安全性差异进行对比，探究其临床应用价值。
1.资料与方法
1.1一般资料
将2017年1月～2019年6月在我院接受治疗的78例一线治疗的胃癌晚期患者作为研究对象，按照治疗方式将其分为两组，每组各39例。其中实验组中男性患者20例，年龄在26～75岁之间，患者平均年龄为（56.33±5.64）岁，女性患者19例，年龄在27～80岁之间，患者平均年龄为（56.34±5.47）岁;其中胃腺癌36例印戒细胞癌3例;其中肝转移12例，腹腔转移14例肺转移11例，骨转移1例;对照组中男性患者有21例，年龄在32～78岁之间，患者平均年龄为（54.67±3.22）岁，女性患者18例，年龄在30～69岁之间，患者平均年龄为（56.77±5.47）岁;其中胃腺癌37例，印戒细胞癌2例，肝转移13例，腹腔转移12例，肺转移13例，骨转移2例。两组患者基线资料间的差异不具有统计学意义。
1.2入选标准
纳入标准：经病理确诊胃癌或胃食管结合部腺癌;晚期至少具有一个可测量病灶（REGST1.1）;既往未接受过化疗或相应靶向治疗;无化疗禁忌症，ECOG PS 0-2，预计生存期超过3个月;患者相关资料齐全;患者及其家属对本研究内容了解并同意。
排除标准：原发病灶3个月内有活动性出血史患者;患者合并其他恶性肿瘤疾病;根据研究者的判断有严重危害患者或影响患者完成研究的伴随疾病;患者对使用药物存在过敏反应。
1.3方法
對照组患者仅接受常规化疗：使用合奥沙利铂联合替吉奥胶囊进行治疗，使用方法：使用奥沙利铂注射液（深圳海王药业有限公司，国药准字H20031048）130mg/m2和替吉奥胶囊（齐鲁制药有限公司，国药准字H20100150）口服80mg/m2，奥沙利铂采用三周一周期每周期第一天滴注，替吉奥连续口服两周。实验组患者在此基础上增加阿帕替尼（江苏恒瑞医药有限公司，国药准字H20140103）口服一日一/次，服用剂量参照ECOG PS 评分标准以及患者不良反应情况按照250mg/d～750mg/d范围内进行剂量调整，两组均在2 个化疗周期结束后评价近期疗效，长期随访患者，观察其远期生存及不良反应发生情况。
1.4疗效评价
参考国际实体瘤疗效评价标准进行疗效评价：患者肿瘤完全消失为治疗完全环节（CR），肿瘤最大直径缩小30%为部分缓解（PR），肿瘤最大直径缩小范围在CR与PR之间为病情稳定（SD），患者肿瘤最大直径增加20%或出现新的肿瘤病灶为病情进展（PD）。（客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%）
1.5观察指标
对两组患者每次化疗后的血清CEA、CA72-4及CA199水平进行检测，对化疗2周后的相关指标水平进行对比;
对两组患者近期疗效差异进行对比;对两组患者预后相关情况进行对比;不良反应评估。
1.6统计学方法
使用SPSS21.0数据分析软件进行数据分析，计量数据用（）表示，用t检验;计数数据使用（%）表示，使用x2进行检验，组间对比结果为（P0.05）时组间对比具有统计学意义。
2.结果
2.1治疗前后两组患者肿瘤标志物水平差异
治疗前两组患者血清CEA、CA72-4及CA199水平对比不具有统计学差异（P>0.05），治疗两周后实验组患者血清相关因子水平明显低于对照组，组间对比具有统计学意义（P0.05）。详见表1
2.2两组患者近期疗效差异
实验组患者近期疗效ORR（79.48%）明显高于对照组患者（46.15%），组间对比具有统计学意义（P0.05）。详见表2
2.3预后情况差异
实验组患者无进展生存时间和生存时间总长明显多于对照组患者，组间对比具有统计学意义（P0.05）。详见表3 2.4不良反应产生情况
两组患者均出现常规不良反应表现为手足综合征、恶心呕吐、蛋白尿、骨髓抑制、高血压。实验组：手足综合征发生率为25.6%（10/49），其中0～2级9例，3～4级1例;恶心呕吐发生率100%（39/39），其中0～2级36例，3～4级3例;骨髓抑制发生率43.6%（17/39），其中0～2级11例，3～4级5例;高血压发生率48.7%（19/39），其中0～2级16例，3～4级3例;蛋白尿发生率30.7%（12/39），其中0～2级12例，3～4级2例;上消化道出血5.1%（2/39）。
对照组：手足综合征发生率为20.5%（8/39），其中0～2级8例;恶心呕吐发生率100%（39/39），其中0～2级37例，3～4级92例;骨髓抑制发生率38.5%（15/39），其中0～2级12例，3～4级3例;高血压发生率0（0/49）;蛋白尿发生率5.1%（2/39）。试验组高血压、蛋白尿、手足综合征总发生率高于对照组具有统计学意义（P<0.05），3级及以上不良反应发生率与对照组相比差异无统计学意义（P>0.05），但试验组3级以上高血压、蛋白尿、手足综合征更常见。
3.讨论
胃癌作为一种临床死亡率极高的恶性肿瘤对人体健康存在较大威胁[4]。晚期胃癌患者往往會产生营养不良、贫血以及体量减轻等严重症状，在此阶段患者已经失去了手术切除治疗的机会，借助药物化疗能够在一定程度上有效延长患者生命[5-6]。甲磺酸阿帕替尼是口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制VEGFR-2，其主要作用机制是竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，从而抑制下游促血管生成信号通路，包括Raf/MEK/ERK1/2、p38-MAPK和PI3K/Akt/mTOR通路[7]。LI等一项纳入267例经二线及以上化疗后复发的晚期胃癌患者的多中心、随机双盲试验也显示，相对于应用安慰剂治疗的患者，采用阿帕替尼治疗的患者中位OS和PFS明显改善。此外，经荟萃分析研究阿帕替尼作为胃癌二线和三线治疗的疗效亦得以认可[8]。本研究中对阿帕替尼联合化疗与单纯化疗治疗晚期胃癌的临床疗效差异进行对比，结果显示治疗前两组患者肿瘤标志物水平差异不明显，治疗两周后实验组患者血清相关因子水平明显低于对照组;实验组患者近期疗效ORR（79.48%）明显高于对照组患者（46.15%）;实验组患者无进展生存时间和生存时间总长明显多于对照组患者。不良反应均为常见不良反应，但实验组高血压、蛋白尿、手足综合征3级以上不良反应较高，通过对症处理、降低剂量以后不良反应均能得到有效控制，不影响后续治疗。实验组阿帕替尼高剂量组疗效优于低剂量组，但3级以上不良反应发生率较高，临床观察发现500mg/d治疗剂量适合于大多数晚期胃癌患者。说明使用阿帕替尼联合化疗一线治疗晚期胃癌，具有协同增效作用，能够有效抑制肿瘤的生长和扩散，对患者病情进行有效控制，延长患者生存时间，不良反应可耐受，安全性良好，具有较高的临床应用价值。但联合化疗方案的选择、联合时机、阿帕替尼剂量的调整等问题仍需临床大样本，多中心，随机双盲研究进一步探索验证。
参考文献
[1]李晟，仲悦娇，滕悦，等. 阿帕替尼联合化疗治疗晚期胃癌的疗效及预后观察[J]. 中国肿瘤临床与康复，2018，v.25（01）：50-52.
[2]贺向红. 阿帕替尼联合化疗在晚期胃癌中的近期及远期治疗效果观察[J]. 中国药物与临床，2019，019（001）：112-113.
[3]熊锐，尹涛，段传谊，等. 阿帕替尼联合全身化疗用于胃肠胰神经内分泌肿瘤肝转移的临床观察%Clinical Observation of Appatinib Combined with Systemic Chemotherapy for Liver Metastasis of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasm[J]. 中国药房，2019，030（006）：821-824.
[4]邱志远，田广玉，濮勇，等. 低剂量阿帕替尼联合化疗二线治疗晚期胃癌的有效性和安全性%Efficiency and safety of low-dose Apatinib in combination with chemotherapy as second-line treatment in advanced gastric cancer[J]. 海南医学，2018，029（019）：2699-2703.
[5]雷柱云，盛家宁，杨中能，等. 阿帕替尼联合化疗治疗晚期胃癌患者的临床疗效观察[J]. 中国肿瘤临床与康复，2018，025（011）：1351-1353.
[6]李静，贾永旭，秦艳茹. 阿帕替尼联合化疗用于一线及以上化疗失败后晚期胃癌的临床疗效[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志，2018，025（011）：1135-1139.
[7] Roviello G，RavelliA，FiaschiAI，etal.Apatinibforthetreatmentofgastriccancer[J].Expert Rev GastroenterolHepatol，2016，10（8）：887-892.
[8]LI J，QIN S，XU J，et al.Randomized，Double-Blind，Placebo-Controlled phase Ⅲ trial of apatinib in patients with chemotherapyrefractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach orgastroesophageal junction[J].J Clin Oncol，2016，34（13）：1448-1454.