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【摘要】 胃癌的发生、发展过程较为复杂，在此过程中不但会涉及基因突变，还会涉及细胞中信传导通路改变。细胞中重要的一种信号传导通路为磷脂肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，参与了胃癌侵袭与转移过程，可对多种刺激作用诱发的机体胃癌细胞凋亡进行有效抑制，对血管的形成与细胞的周期进展产生促进作用。高尔基磷酸化蛋白-3（Golgi phosphoprotein-3，GOLPH3）基因及其表达产物在胃癌的发生、发展过程中起着重要作用，可促进肿瘤细胞的生长与增殖。本文主要对COLPH3、PI3K/Akt/mTOR信号通路与胃癌发生、发展关系进行探究，旨在为临床治疗提供有效的参考价值。
【关键词】 COLPH3； PI3K/Akt/mTOR信号通路； 胃癌； 发生； 发展
胃癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，病发率、死亡率居各类消化道恶性肿瘤的第一位[1]。近年来随着人口老龄化的加剧，饮食结构的改变，导致胃癌发病率呈逐年上升趋势，严重降低了人们的生活质量，威胁人们的身体健康[2]。胃癌的诱发因素较多，如慢性胃炎、饮食不规律、吸烟、酗酒等[3]。目前尚无法明确胃癌的主要发病机制，但普遍认为胃癌的发生与发展过程是复杂的、多步骤、多因素渐进过程，此过程中信号传导通路会发生异常改变[4]。磷脂肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路作为人体细胞中重要的一条信号传导通路，可对下游多种效应分子活化状态产生影响，在细胞中起着促进增殖、抑制凋亡的作用，与肿瘤的发生及发展紧密相关[5-6]。研究显示在胃癌的发生与进展过程中，人体细胞中存在多基因变异、多基因参与现象，且其表达蛋白质也参与了胃癌疾病的调控[7]。
1 高尔基磷酸化蛋白-3（Golgi phosphoprotein-3，GOLPH3）概述及与胃癌发生、发展关系
GOLPH3是近年来新发现的一种癌基因，也被称为MIDAS、GPP34、GMx33，编码基因为5p13，是一种高尔基体基质蛋白[8-9]。GOLPH3作为高度保守的蛋白，分子量大小为34 kDa，该基因最初发现于对小鼠的高尔基体蛋白组学进行分析的过程中[10]。研究表明，G0LPH3表达出现在多种恶性肿瘤组织中，如胃肠间质瘤、乳腺癌、人脑胶质瘤、卵巢癌等[11]。近期相关文献报道由微阵列比较基因组杂交技术分析多种肿瘤细胞基因组时发现癌细胞基因组上的5p13区域经常出现拷贝数大量扩增现象，采取荧光原位杂交技术进一步证实了在非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌等多种肿瘤组织芯片内5p13区再次出现了拷贝数大量扩增现象[12]。而通过详细测绘黑色素瘤细胞基因组集中的扩增区域，发现最低限共同区域获得了GOLPH3、Submergence-1（SUB1）、ZFR、MTMR12四个基因[13]。通过对肺癌细胞基因组中SUB1、GOLPH3两个基因表达的深入研究，发现其和5p13区持贝数的状态具有密切关系，再通过对SUB1、GOLPH3两个基因进行互补脱氧核糖核酸（complementary，cDNA）基因扩增与RNA干涉（RNA interference，RNAi）基因敲除后，可证实GOLPH3极有可能是癌症激活靶点之一[14]。文献[15]报道采用Westem Blotting方法与RT-PCR方法对G0LPH3信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）和蛋白进行检测，可发现G0LPH3在人脑胶质瘤中有表达，且其表达强度大小可反映人体脑胶质瘤的实际病理分级。因此可将G0LPH3强度大小作为脑胶质瘤的恶性程度的辅助判断方式。
2 PI3K/Akt/mTOR信号通路概述及与胃癌发生、发展关系
PI3K是一种复合体，存在于细胞质中，是组成磷脂激酶的重要成分。将PI3K根据催化亚单位与作用底物可分为3型[16]。目前PI3K-I型是研究最为广泛的PI3K类型，可被细胞表面的受体激活，其作为异源二聚体，组成结构为1个调节亚基与
1个催化亚基。PI3K-I型催化亚基又可分为两个亚型，即IB、IA，其中IB是由G蛋白连接受体传递信号，IA是由酪氨酸激酶连接受体传递信号[17]。在PI3K/Akt/mTOR信号通路中始动因子为PI3K，且PI3K在蛋白激酶B的激活过程中占据非常重要的地位[18]。具体体现为：（1）PI3K的激活是基于细胞外生长因子等多种因素的作用，激活后，其可在细胞膜中产生3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇与3，4二磷酸磷脂酰肌醇，而3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇与3，4二磷酸磷脂酰肌醇是很多细胞活化的的关键步骤[19]。（2）在二磷酸磷脂酰肌醇作用下蛋白激酶B会有同二聚体产生，且处于部分激活状态，在PH结构域与3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇和的共同协助作用下，蛋白激酶B结合细胞膜并锚定，蛋白激酶B的活性由于二聚体得到进一步的增强[20]。（3）蛋白激酶B活化部分从细胞膜中释放出来， 进而可到达细胞浆中促使生物学信号得以继续传递。
Akt是丝氨酸/苏氨酸激酶，其组成部分为480个左右的氨基酸残基，由于Akt的蛋白质产物和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）高度同源，因此也被稱为蛋白激酶（protein kinase B，PKB）。Akt是PI3K的一种下游效应分子，共有Akt1/2、Akt1、Akt23种亚型，这3种亚型80%的序列具有一致性，分子量为60 KD左右，且大部分功能相同[21]。 mTOR是重要的丝氨酸/苏氨酸蚕白激酶之一，是PI3K/Akt/mT0R信号通路的关键信号转导分子。PI3K/Akt/mT0R信号通路的激活在肿瘤细胞的多个方面均起着非常重要的作用，如肿瘤细胞的的生长、增殖、分化及细胞周期调控等。mTOR是生长调节中心环节，若mTOR异常活跃则会诱发机体恶性肿瘤形成[22]。研究发现mTOR在胃癌的发生与发展过程中会过度表达[23]。周睿卿等[24]研究表明mTOR在人体胃癌的发生、发展及癌细胞的转移过程中作用显著，与胃癌的淋巴结转移、肿瘤分期（TNM staging system，TNM）、浸润深度关系密切。李建琦等[25]研究表明mTOR信号通路在人体胃癌中活化异常，且与人体胃癌下游重要靶点核糖体蛋白S6激酶（ribosomal protein S6 kinase，p70S6K）的表达为正相关关系，因此，在胃癌的发生、发展过程中mTOR信号通路的激活占据非常重要的地位。
PI3K/AKT/mTOR通路在胃癌的发生与发展过程中，过度激活会导致人体多种细胞生理功能的调节严重失调，促使细胞周期的进程加快，对癌细胞的凋亡进行抑制，促进癌细胞的侵袭与转移，促进人体形成肿瘤血管。具体作用机制为PI3K/Akt/mTOR信号通路可传递有丝分裂信号，上调细胞周期素（cyclin）、细胞周期依赖性蛋白激酶4等的翻译，可促使细胞周期的运行速度加快，对肿瘤细胞的增殖与分化起到促进作用[26]。在胃癌的发生与发展过程中由mTOR与起始因子4E结合蛋白1（eIF4 E-bind-ing protein 1，4E-BP1）、p70S6K等下游分子下传生存信号，对肿瘤细胞的凋亡进行抑制。通过各种途径对低氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）進行上调，促进机体血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达，肿瘤细胞的新生血管的形成增加，细胞外基质降解。
综上所述，GOLPH3基因是一种癌基因，当其在人体细胞中过度表达，则会对多种肿瘤细胞的生长、发展和转移产生促进作用。同时PI3K/Akt/mT0R信号转导通路在肿瘤细胞中则会出现过度激活现象。而mTOR是PI3K/Akt/mT0R信号转导通路的一种关键分子，间接表明了PI3K/Akt/mT0R信号转导通路参与了人体胃癌的发生及发展。因此在人体胃癌组织中同时检测到到GOLPH3过度表达与mTOR活跃异常，则可进一步了解胃癌的发生与发展，从而可为胃癌的临床诊断及治疗提供更多的有效的理论依据与实验依据。
参考文献
[1]斯庆图娜拉，刘磊.抑制自噬增加PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂引起的胃癌细胞死亡[J].中国实验诊断学，2015，19（9）：1457-1460.
[2]林贤东，胡丹，陈刚，等.PI3K-AKT-mTOR信号通路基因多态性与胃癌遗传易感相关性[J].临床与实验病理学杂志，2016，32（4）：361-365，369.
[3]潘理会，张平，李春辉，等.PI3K/AKT/mTOR信号传导通路在胃癌中的研究进展[J].承德医学院学报，2016，33（4）：324-327.
[4]程玉，李春辉.胃癌中Cx43与PI3K/Akt/mTOR信号通路相关性的研究进展[J].承德医学院学报，2013，30（5）：419-422.
[5] Chen G，Chen S M，Wang X，et al.Inhibition of chemokine（CXC motif） ligand 12/chemokine（CXC motif） receptor 4 axis（CXCL12/CXCR4）-mediated cell migration by targeting mammalian target of rapamycin（mTOR） pathway in human gastric carcinoma cells[J].The Journal of Biological Chemistry，2012，287（15）：12 132-12 141.
[6]宿恒川，孙福康.PI3K/Akt/mTOR信号通路及mTOR抑制剂在泌尿系统肿瘤中的研究进展[J].上海交通大学学报（医学版），2012，32（5）：674-678.
[7]张丹丹，李庆林.PI3K/Akt/mTOR信号通路与肿瘤[J].安徽医药，2012，16（3）：281-283.
[8] Zhang C H，Awasthi N，Schwarz M A，et al.The dual PI3K/mTOR inhibitor NVP-BEZ235 enhances nab-paclitaxel antitumor response in experimental gastric cancer[J].International Journal of Oncology，2013，43（5）：1627-1635.
[9]詹泽栩，韦尉元，曹稳珑，等.miR-1284过表达对胃癌细胞中EIF4A1的影响[J].中国临床新医学，2016，9（2）：97-101.
[10]刘慧，李鑫，胡腾鹏，等.PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在淋巴瘤中的研究进展[J].中国肿瘤临床，2016，43（5）：211-215.
[11] Tapia O，Riquelme I，Leal P，et al.The PI3K/AKT/mTOR pathway is activated in gastric cancer with potential prognostic and predictive significance[J].Virchows Archiv：an International Journal of Pathology，2014，465（1）：25-33. [12]张保豫，侯博，何海勇，等.内质网应激通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路诱导多形性胶质母细胞瘤干细胞凋亡的机制[J].中山大学学报（医学科学版），2016，37（2）：183-189.
[13]肖晨，苏东星，潘志刚，等.抑癌基因p16在疣状胃炎和胃癌中的表达及其意义[J].中国临床新医学，2011，4（4）：303-305.
[14]周志平，郭延塔，余外市，等.高尔基磷酸化蛋白3在胃癌组织中的表达及其临床意义[J].中华实验外科杂志，2015，32（3）：467-469.
[15]王梦阳，刘兴洲.PI3K/Akt/mTOR信号通路在FCDⅡb型发病机制中的作用[J].中华神经医学杂志，2014，13（4）：415-417.
[16]柳望舒，俞松.PI3 K/AKt/mTOR信号通路与肿瘤关系的研究进展[J].实用医院临床杂志，2016，13（4）：20-23.
[17]謝芳，赖铭裕，农云翠，等.沉默GOLPH3基因对胃癌细胞增殖、凋亡的影响及机制探讨[J].山东医药，2016，56（10）：7-9.
[18]潘地铃，张声，王行富，等.CDH17表达及其SNPs在胃癌发生发展中的意义[J].中国肿瘤临床，2015，42（19）：957-962.
[19]吴永勇.试析血管内皮抑素及碱性成纤维细胞生长因子在人胃癌组织中的表达[J].中国医学创新，2014，11（22）：151-153.
[20] Cao Yubo，Qu Jinglei，Li Ce，et al.Celecoxib sensitizes gastric cancer to rapamycin via inhibition of the Cbl-b-regulated PI3K/Akt pathway[J].Tumour Biology：the Journal of the International Society for Onco Developmental Biology and Medicine，2015，36（7）：5607-5615.
[21]梁君铭，曾宽，骆雪梅，等.胃癌患者VEGF及SSTR表达及与胃癌的相关性研究[J].中国医学创新，2015，12（28）：35-37.
[22]叶石才，孙碧兰，黄昕，等.Eph受体酪氨酸激酶A2和CD133在胃癌组织的表达及其与胃癌发生发展的关系[J].中华实验外科杂志，2015，32（1）：165-167.
[23]戎瑞洲，韩志伟，李曙晶，等.ZNF451和TGF-β在胃癌中的表达及其与临床病理特征及预后的相关性研究[J].中国医学创新，2016，13（23）：1-5.
[24]周睿卿，龚玉萍，邢宏运，等.人胚胎干细胞Pten基因表达及PI3K/Akt/mTOR信号通路下游蛋白的磷酸化[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15（49）：9207-9210.
[25]李建琦，陈敏，张松，等.PPIs抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路逆转胃癌细胞的化疗多药耐药[J].胃肠病学，2012，17（10）：579-586.
[26]滕玥，戴冬秋，沈文静，等.hMLH1基因启动子区甲基化在胃癌阶段性发生发展中的作用[J].中华胃肠外科杂志，2015，16（2）：166-170.
（收稿日期：2017-01-13） （本文编辑：程旭然）
【关键词】 COLPH3； PI3K/Akt/mTOR信号通路； 胃癌； 发生； 发展
胃癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，病发率、死亡率居各类消化道恶性肿瘤的第一位[1]。近年来随着人口老龄化的加剧，饮食结构的改变，导致胃癌发病率呈逐年上升趋势，严重降低了人们的生活质量，威胁人们的身体健康[2]。胃癌的诱发因素较多，如慢性胃炎、饮食不规律、吸烟、酗酒等[3]。目前尚无法明确胃癌的主要发病机制，但普遍认为胃癌的发生与发展过程是复杂的、多步骤、多因素渐进过程，此过程中信号传导通路会发生异常改变[4]。磷脂肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路作为人体细胞中重要的一条信号传导通路，可对下游多种效应分子活化状态产生影响，在细胞中起着促进增殖、抑制凋亡的作用，与肿瘤的发生及发展紧密相关[5-6]。研究显示在胃癌的发生与进展过程中，人体细胞中存在多基因变异、多基因参与现象，且其表达蛋白质也参与了胃癌疾病的调控[7]。
1 高尔基磷酸化蛋白-3（Golgi phosphoprotein-3，GOLPH3）概述及与胃癌发生、发展关系
GOLPH3是近年来新发现的一种癌基因，也被称为MIDAS、GPP34、GMx33，编码基因为5p13，是一种高尔基体基质蛋白[8-9]。GOLPH3作为高度保守的蛋白，分子量大小为34 kDa，该基因最初发现于对小鼠的高尔基体蛋白组学进行分析的过程中[10]。研究表明，G0LPH3表达出现在多种恶性肿瘤组织中，如胃肠间质瘤、乳腺癌、人脑胶质瘤、卵巢癌等[11]。近期相关文献报道由微阵列比较基因组杂交技术分析多种肿瘤细胞基因组时发现癌细胞基因组上的5p13区域经常出现拷贝数大量扩增现象，采取荧光原位杂交技术进一步证实了在非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌等多种肿瘤组织芯片内5p13区再次出现了拷贝数大量扩增现象[12]。而通过详细测绘黑色素瘤细胞基因组集中的扩增区域，发现最低限共同区域获得了GOLPH3、Submergence-1（SUB1）、ZFR、MTMR12四个基因[13]。通过对肺癌细胞基因组中SUB1、GOLPH3两个基因表达的深入研究，发现其和5p13区持贝数的状态具有密切关系，再通过对SUB1、GOLPH3两个基因进行互补脱氧核糖核酸（complementary，cDNA）基因扩增与RNA干涉（RNA interference，RNAi）基因敲除后，可证实GOLPH3极有可能是癌症激活靶点之一[14]。文献[15]报道采用Westem Blotting方法与RT-PCR方法对G0LPH3信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）和蛋白进行检测，可发现G0LPH3在人脑胶质瘤中有表达，且其表达强度大小可反映人体脑胶质瘤的实际病理分级。因此可将G0LPH3强度大小作为脑胶质瘤的恶性程度的辅助判断方式。
2 PI3K/Akt/mTOR信号通路概述及与胃癌发生、发展关系
PI3K是一种复合体，存在于细胞质中，是组成磷脂激酶的重要成分。将PI3K根据催化亚单位与作用底物可分为3型[16]。目前PI3K-I型是研究最为广泛的PI3K类型，可被细胞表面的受体激活，其作为异源二聚体，组成结构为1个调节亚基与
1个催化亚基。PI3K-I型催化亚基又可分为两个亚型，即IB、IA，其中IB是由G蛋白连接受体传递信号，IA是由酪氨酸激酶连接受体传递信号[17]。在PI3K/Akt/mTOR信号通路中始动因子为PI3K，且PI3K在蛋白激酶B的激活过程中占据非常重要的地位[18]。具体体现为：（1）PI3K的激活是基于细胞外生长因子等多种因素的作用，激活后，其可在细胞膜中产生3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇与3，4二磷酸磷脂酰肌醇，而3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇与3，4二磷酸磷脂酰肌醇是很多细胞活化的的关键步骤[19]。（2）在二磷酸磷脂酰肌醇作用下蛋白激酶B会有同二聚体产生，且处于部分激活状态，在PH结构域与3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇和的共同协助作用下，蛋白激酶B结合细胞膜并锚定，蛋白激酶B的活性由于二聚体得到进一步的增强[20]。（3）蛋白激酶B活化部分从细胞膜中释放出来， 进而可到达细胞浆中促使生物学信号得以继续传递。
Akt是丝氨酸/苏氨酸激酶，其组成部分为480个左右的氨基酸残基，由于Akt的蛋白质产物和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）高度同源，因此也被稱为蛋白激酶（protein kinase B，PKB）。Akt是PI3K的一种下游效应分子，共有Akt1/2、Akt1、Akt23种亚型，这3种亚型80%的序列具有一致性，分子量为60 KD左右，且大部分功能相同[21]。 mTOR是重要的丝氨酸/苏氨酸蚕白激酶之一，是PI3K/Akt/mT0R信号通路的关键信号转导分子。PI3K/Akt/mT0R信号通路的激活在肿瘤细胞的多个方面均起着非常重要的作用，如肿瘤细胞的的生长、增殖、分化及细胞周期调控等。mTOR是生长调节中心环节，若mTOR异常活跃则会诱发机体恶性肿瘤形成[22]。研究发现mTOR在胃癌的发生与发展过程中会过度表达[23]。周睿卿等[24]研究表明mTOR在人体胃癌的发生、发展及癌细胞的转移过程中作用显著，与胃癌的淋巴结转移、肿瘤分期（TNM staging system，TNM）、浸润深度关系密切。李建琦等[25]研究表明mTOR信号通路在人体胃癌中活化异常，且与人体胃癌下游重要靶点核糖体蛋白S6激酶（ribosomal protein S6 kinase，p70S6K）的表达为正相关关系，因此，在胃癌的发生、发展过程中mTOR信号通路的激活占据非常重要的地位。
PI3K/AKT/mTOR通路在胃癌的发生与发展过程中，过度激活会导致人体多种细胞生理功能的调节严重失调，促使细胞周期的进程加快，对癌细胞的凋亡进行抑制，促进癌细胞的侵袭与转移，促进人体形成肿瘤血管。具体作用机制为PI3K/Akt/mTOR信号通路可传递有丝分裂信号，上调细胞周期素（cyclin）、细胞周期依赖性蛋白激酶4等的翻译，可促使细胞周期的运行速度加快，对肿瘤细胞的增殖与分化起到促进作用[26]。在胃癌的发生与发展过程中由mTOR与起始因子4E结合蛋白1（eIF4 E-bind-ing protein 1，4E-BP1）、p70S6K等下游分子下传生存信号，对肿瘤细胞的凋亡进行抑制。通过各种途径对低氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）進行上调，促进机体血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达，肿瘤细胞的新生血管的形成增加，细胞外基质降解。
综上所述，GOLPH3基因是一种癌基因，当其在人体细胞中过度表达，则会对多种肿瘤细胞的生长、发展和转移产生促进作用。同时PI3K/Akt/mT0R信号转导通路在肿瘤细胞中则会出现过度激活现象。而mTOR是PI3K/Akt/mT0R信号转导通路的一种关键分子，间接表明了PI3K/Akt/mT0R信号转导通路参与了人体胃癌的发生及发展。因此在人体胃癌组织中同时检测到到GOLPH3过度表达与mTOR活跃异常，则可进一步了解胃癌的发生与发展，从而可为胃癌的临床诊断及治疗提供更多的有效的理论依据与实验依据。
参考文献
[1]斯庆图娜拉，刘磊.抑制自噬增加PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂引起的胃癌细胞死亡[J].中国实验诊断学，2015，19（9）：1457-1460.
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[4]程玉，李春辉.胃癌中Cx43与PI3K/Akt/mTOR信号通路相关性的研究进展[J].承德医学院学报，2013，30（5）：419-422.
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[16]柳望舒，俞松.PI3 K/AKt/mTOR信号通路与肿瘤关系的研究进展[J].实用医院临床杂志，2016，13（4）：20-23.
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[20] Cao Yubo，Qu Jinglei，Li Ce，et al.Celecoxib sensitizes gastric cancer to rapamycin via inhibition of the Cbl-b-regulated PI3K/Akt pathway[J].Tumour Biology：the Journal of the International Society for Onco Developmental Biology and Medicine，2015，36（7）：5607-5615.
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[26]滕玥，戴冬秋，沈文静，等.hMLH1基因启动子区甲基化在胃癌阶段性发生发展中的作用[J].中华胃肠外科杂志，2015，16（2）：166-170.
（收稿日期：2017-01-13） （本文编辑：程旭然）