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【摘要】 目的：探讨血清同型半胱氨酸水平（Hcy）与多发性硬化（MS）的关系。方法：检测41例MS患者（MS组）和42例正常对照者（NC组）血清中Hcy浓度、叶酸及维生素B12浓度，并将结果进行比较分析。结果：MS组和NC组血清中Hcy浓度分别为（25.82±1.724）μmol/L、（13.60±1.517）μmol/L。MS组的Hcy浓度明显高于NC组，差异有统计学意义（P<0.01），而两组的叶酸、维生素B12浓度比较差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：MS患者血清Hcy水平升高，同型半胱氨酸可能在多发性硬化病理过程中起作用。
【关键词】 多发性硬化； 同型半胱氨酸； 叶酸； 维生素B12
【Abstract】 Objective：To investigate the relationship between the serum level of homocysteine（Hcy） and multiple sclerosis（MS）.Method：The concentration of Hcy，folic acid and vitamin B12 in serum in 41 MS patients（MS group） and 42 normal controls（NC group） were detected，and the results were compared and analyzed.Result：The mean concentrations of Hcy in MS group and NC group were （25.82±1.724）μmol/L，（13.60±1.517）μmol/L respectively.The mean concentration of Hcy in the MS group was significantly higher than the NC group，the difference was statistically significant（P<0.01），while there were no statistically significant differences in folic acid and vitamin B12 between the two groups （P>0.05）.Conclusion：The level of Hcy is higher in MS patients，homocysteine may play a role in the pathological process of multiple sclerosis.
【Key words】 Multiple sclerosis； Homocysteine； Folic acid； Vitamin B12
First-author’s address：Huaihe Hospital of Henan University，Kaifeng 475000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.18.018
多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种病理特点为中枢神经系统炎性脱髓鞘的自身免疫性疾病，该病的发病机制同病原体感染、自身免疫反应、遗传因素和外部环境作用等因素有关。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一种氨基酸，具有神经毒性，维生素B12、叶酸能促进Hcy的代谢。如果饮食中叶酸、维生素B12摄入不足、甲基化障碍，则Hcy无法代谢生成蛋氨酸，就有可能导致Hcy在血清中蓄积。已有研究资料显示，多种神经系统疾病和血清同型半胱氨酸的升高有关，如脑血管病、阿尔茨海默病、帕金森病等[1-5]。脑白质病变与Hcy的关系亦有研究证实[6]。目前有的研究表明，高Hcy血症与MS具有相关性，但也有一些研究得出不同结论[7]。本研究拟通过比较MS患者与正常对照组的血清Hcy与维生素B12、叶酸的浓度，进一步探讨其内在联系，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2011年1月-2013年12月在本院神经内科住院的41例MS患者作为多发性硬化组（MS组），其中男14例，女27例，所有患者均符合McDonald的多发性硬化诊断标准[4]：（1）≥2次发作+≥2个病灶。（2）≥2次发作+1处病灶+a、b、c附加之一（a、MRI证实空间病灶的弥散性；b、有与MS一致的2个或2 个以上的病灶，加上脑脊液的阳性证据；c、等待提示另一病变的又一次临床发作）。（3）1次发作+≥2个病灶+a、b附加之一（a、MRI证实时间的弥散性；b、有第2次临床发作）。（4）1次发作+1个病灶+a、b、c附加之一（a、MRI上病灶空间的弥散性；b、≥2个与MS一致的MRI病灶+脑脊液阳性证据+MRI时间上的弥散性；c、有第2次临床发作）。入选的MS患者在3个月内未曾服用维生素B12以及叶酸，平均年龄（36.47±8.60）岁，病程3.5～74个月，平均（27.5±12.55）个月。另外选取42例健康志愿者作为正常对照组（NC组），其中男16例，女26例，无吸烟、酗酒等不良嗜好，平均年龄（37.82±10.31）岁。两组研究对象的年龄、性别等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 研究方法 被检者早晨空腹抽取静脉血3～5 mL，离心分离血清，-20 ℃冰箱保存待测。检测Hcy的仪器为奥林巴斯AU2700全自动生化分析仪，采用循环酶法检测血清Hcy浓度，检测试剂由四川迈克生物科技股份有限公司提供；血清叶酸、维生素B12的检测运用Beckman Coulter公司的ACESS2化学发光分析仪，采用化学发光免疫分析法检测血清叶酸、维生素B12的浓度，检测试剂由贝克曼库尔特有限公司提供。 [8] Ramsaransing G S M，Fokkema M R，Teelken A，et al.Plasma homocysteine levels in multiple sclerosis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2006，77（2）：189-192.
[9] Vrethem M，Mattsson E，Hebelka H，et al.Increased plasma homocysteine levels without signs of vitamin B12 deficiency in patients with multiple sclerosis assessed by blood and cerebrospinal fluid homocysteine and methylmalonic acid[J].Multiple Sclerosis，2003，9（3）：239-245.
[10] Rio J，Malinow M R，Montalban J，et al.Serum homocysteine levels in multiple sclerosis[J].Arch Neurol，1994，51（12）：1181.
[11] Brosnan J T，Jacobs R L，Stead L M，et al.Methylation demand：a key determinant of homocysteine metabolism[J].Acta Biochim Pol，2004，51（2）：405-414.
[12] Kim S，Lim I K，Park G H，et al.Biological methylation of myelin basic protein：enzymology and biological significance[J].Int J Biochem Cell Biol，1997，29（5）：743-751.
[13] Reynolds E.Vitamin B12，folic acid，and the nervous system[J].Lancet Neurol，2006，5（11）：949-960.
[14] Ho P I，Ortiz D，Rogers E，et al.Multiple aspects of homocysteine neurotoxicity：glutamate excitotoxicity，kinase hyperactivation and DNA damage[J].J Neurosci Res，2002，70（5）：694-702.
[15] Kruman I I，Culmsee C，Chan S L，et al.Homocysteine elicits a DNA damage response in neurons that promotes apoptosis and hypersensitivity to excitotoxicity[J].J Neurosci，2000，20（18）：6920-6926.
[16] Liao D，Tan H，Hui R，et al.Hyperhomocysteinemia decreases circulating high-density lipoprotein by inhibiting apolipoprotein AI Protein synthesis and enhancing HDL cholesterol clearance[J].Circ Res，2006，99（6）：598-606.
[17] Sengupta S，Wehbe C，Majors A K，et al.Relative roles of albumin and ceruloplasmin in the formation of homocystine，homocysteine-cysteine-mixed disulfide，and cystine in circulation[J].Journal of Biological Chemistry，2001，276（50）：46 896-46 904.
[18] Au-Yeung K K W，Yip J C W，Siow Y L，et al.Folic acid inhibits homocysteine-induced superoxide anion production and nuclear factor kappa B activation in macrophages.This paper is one of a selection of papers published in this Special Issue，entitled Young Investigator’s Forum[J].Can J Physiol Pharmacol，2006，84（1）：141-147.
（收稿日期：2014-03-21） （本文编辑：欧丽）
【关键词】 多发性硬化； 同型半胱氨酸； 叶酸； 维生素B12
【Abstract】 Objective：To investigate the relationship between the serum level of homocysteine（Hcy） and multiple sclerosis（MS）.Method：The concentration of Hcy，folic acid and vitamin B12 in serum in 41 MS patients（MS group） and 42 normal controls（NC group） were detected，and the results were compared and analyzed.Result：The mean concentrations of Hcy in MS group and NC group were （25.82±1.724）μmol/L，（13.60±1.517）μmol/L respectively.The mean concentration of Hcy in the MS group was significantly higher than the NC group，the difference was statistically significant（P<0.01），while there were no statistically significant differences in folic acid and vitamin B12 between the two groups （P>0.05）.Conclusion：The level of Hcy is higher in MS patients，homocysteine may play a role in the pathological process of multiple sclerosis.
【Key words】 Multiple sclerosis； Homocysteine； Folic acid； Vitamin B12
First-author’s address：Huaihe Hospital of Henan University，Kaifeng 475000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.18.018
多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种病理特点为中枢神经系统炎性脱髓鞘的自身免疫性疾病，该病的发病机制同病原体感染、自身免疫反应、遗传因素和外部环境作用等因素有关。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一种氨基酸，具有神经毒性，维生素B12、叶酸能促进Hcy的代谢。如果饮食中叶酸、维生素B12摄入不足、甲基化障碍，则Hcy无法代谢生成蛋氨酸，就有可能导致Hcy在血清中蓄积。已有研究资料显示，多种神经系统疾病和血清同型半胱氨酸的升高有关，如脑血管病、阿尔茨海默病、帕金森病等[1-5]。脑白质病变与Hcy的关系亦有研究证实[6]。目前有的研究表明，高Hcy血症与MS具有相关性，但也有一些研究得出不同结论[7]。本研究拟通过比较MS患者与正常对照组的血清Hcy与维生素B12、叶酸的浓度，进一步探讨其内在联系，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2011年1月-2013年12月在本院神经内科住院的41例MS患者作为多发性硬化组（MS组），其中男14例，女27例，所有患者均符合McDonald的多发性硬化诊断标准[4]：（1）≥2次发作+≥2个病灶。（2）≥2次发作+1处病灶+a、b、c附加之一（a、MRI证实空间病灶的弥散性；b、有与MS一致的2个或2 个以上的病灶，加上脑脊液的阳性证据；c、等待提示另一病变的又一次临床发作）。（3）1次发作+≥2个病灶+a、b附加之一（a、MRI证实时间的弥散性；b、有第2次临床发作）。（4）1次发作+1个病灶+a、b、c附加之一（a、MRI上病灶空间的弥散性；b、≥2个与MS一致的MRI病灶+脑脊液阳性证据+MRI时间上的弥散性；c、有第2次临床发作）。入选的MS患者在3个月内未曾服用维生素B12以及叶酸，平均年龄（36.47±8.60）岁，病程3.5～74个月，平均（27.5±12.55）个月。另外选取42例健康志愿者作为正常对照组（NC组），其中男16例，女26例，无吸烟、酗酒等不良嗜好，平均年龄（37.82±10.31）岁。两组研究对象的年龄、性别等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 研究方法 被检者早晨空腹抽取静脉血3～5 mL，离心分离血清，-20 ℃冰箱保存待测。检测Hcy的仪器为奥林巴斯AU2700全自动生化分析仪，采用循环酶法检测血清Hcy浓度，检测试剂由四川迈克生物科技股份有限公司提供；血清叶酸、维生素B12的检测运用Beckman Coulter公司的ACESS2化学发光分析仪，采用化学发光免疫分析法检测血清叶酸、维生素B12的浓度，检测试剂由贝克曼库尔特有限公司提供。 [8] Ramsaransing G S M，Fokkema M R，Teelken A，et al.Plasma homocysteine levels in multiple sclerosis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2006，77（2）：189-192.
[9] Vrethem M，Mattsson E，Hebelka H，et al.Increased plasma homocysteine levels without signs of vitamin B12 deficiency in patients with multiple sclerosis assessed by blood and cerebrospinal fluid homocysteine and methylmalonic acid[J].Multiple Sclerosis，2003，9（3）：239-245.
[10] Rio J，Malinow M R，Montalban J，et al.Serum homocysteine levels in multiple sclerosis[J].Arch Neurol，1994，51（12）：1181.
[11] Brosnan J T，Jacobs R L，Stead L M，et al.Methylation demand：a key determinant of homocysteine metabolism[J].Acta Biochim Pol，2004，51（2）：405-414.
[12] Kim S，Lim I K，Park G H，et al.Biological methylation of myelin basic protein：enzymology and biological significance[J].Int J Biochem Cell Biol，1997，29（5）：743-751.
[13] Reynolds E.Vitamin B12，folic acid，and the nervous system[J].Lancet Neurol，2006，5（11）：949-960.
[14] Ho P I，Ortiz D，Rogers E，et al.Multiple aspects of homocysteine neurotoxicity：glutamate excitotoxicity，kinase hyperactivation and DNA damage[J].J Neurosci Res，2002，70（5）：694-702.
[15] Kruman I I，Culmsee C，Chan S L，et al.Homocysteine elicits a DNA damage response in neurons that promotes apoptosis and hypersensitivity to excitotoxicity[J].J Neurosci，2000，20（18）：6920-6926.
[16] Liao D，Tan H，Hui R，et al.Hyperhomocysteinemia decreases circulating high-density lipoprotein by inhibiting apolipoprotein AI Protein synthesis and enhancing HDL cholesterol clearance[J].Circ Res，2006，99（6）：598-606.
[17] Sengupta S，Wehbe C，Majors A K，et al.Relative roles of albumin and ceruloplasmin in the formation of homocystine，homocysteine-cysteine-mixed disulfide，and cystine in circulation[J].Journal of Biological Chemistry，2001，276（50）：46 896-46 904.
[18] Au-Yeung K K W，Yip J C W，Siow Y L，et al.Folic acid inhibits homocysteine-induced superoxide anion production and nuclear factor kappa B activation in macrophages.This paper is one of a selection of papers published in this Special Issue，entitled Young Investigator’s Forum[J].Can J Physiol Pharmacol，2006，84（1）：141-147.
（收稿日期：2014-03-21） （本文编辑：欧丽）