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摘 要：建立缬沙坦药品粉末直接压片类型制备工艺，对这种制备工艺的稳定性进行分析。并在分析中以该药物的片剂脆碎度树枝、粉末的实际休止角、具体崩解时限、单片重量差异等条件为分析指标。使用正交优选法选出最佳的缬沙坦药品粉末直接压片工艺条件，并对完成制备的药品进行质量检查。通过试验验证，最佳的缬沙坦药品处方为：缬沙坦药品片重量为400毫克，其中主要药物含量为百分之十，微粉硅胶含量百分数为百分之三、硬脂酸镁的含量为百分之二、微晶纤维素和乳糖含量为百分之八十五。这种处方生产出的缬沙坦药品符合当前药物质量标准要求，制备出的缬沙坦药品有良好的质量。
关键词：缬沙坦；生产；粉末直接压片；制备；质量管理
在现代临床治疗领域中，缬沙坦是一种治疗效果突出的药物，其能有效的抑制人体内血管收缩程度以及醛固酮物质的排放量，从起到降压的作用。而在缬沙坦药物生产过程中常采用粉末直接压片方式进行药物生产，当前使用粉末直接压片方式进行制粒生产的时候会将药物和相应填充剂物质、润滑剂物质以及其他类型辅料均匀混合后再进行压片处理。和过去缬沙坦药物生产中使用的制粒压片方式相比，具有生产操作工序较少、制备操作简、药品生产成本偏低优势。
1 仪器以及试验药品
1.1 仪器分析
休止角测定仪（恒奥德仪器生产厂），CS-1脆碎度测试仪（天津国铭医药设备有限公司），BJ-2崩解时限测试仪（天津国铭医药设备有限公司），BP121S电子天平（德国赛多利斯公司），ZP-9旋转压片机（丹东市制药机械有限公司），HITACHIL-2000高效液相色谱仪（日本日立公司）。
1.2 实验药品分析
缬沙坦原料药（浙江新赛科药业有限公司，批号：130303），微晶纤维素PH-102（日本旭化成），乳糖T80（德国美剂乐集团公司），硬脂酸镁（辽宁奥达制药有限公司），微粉硅胶（广州药钠贸易），交联聚维酮（广州药钠贸易）。
2 方法以及结果
2.1 处方制备工艺
依照处方原料计量要求进行缬沙坦生产原料、润滑剂物质以及填充剂物质的填充，并使用5号筛进行过筛处理，将各种原料完全混合均匀，使用ZP-9类型旋转压片设备进行压片，完成压片处理之后成品重量约为400毫克，每片成品药物当中含有的缬沙坦药物量约为40毫克。
2.2 粉体流动性方面的测定
在对药物成品当中粉末流动性进行测定的时候，需要使用到休止角测定设备。先按照处方要求量取符合混合比例规定的粉末，让药品粉末能通过休止角设备当中漏斗结构均匀流出，并能准确的落到直径为10厘米的圆盘上，这时候进行最高圆体具体高度的测定也就能测出相应的休止角。为了保证试验有良好的准确性，需要设计人员能将试验重复三次，最后去试验数据平均值。
2.3 含量测定分析
在对缬沙坦药品当中物质含量进行测定的时候要严格按照药典要求进行。测定中的流动相为乙腈、水以及冰醋酸按照500：500：1比例混合之后的溶液。测定中检测波的长度为230纳米。目标试样流动速度为每分钟1毫升。在测定过程中需要将柱温控制为30摄氏度。单次进样量应控制为20微升。而进样量的浓度控制位每毫升40微克。
2.4 處方优化以及正交试验分析
（1）因素水平分析。在采用粉末类型直接压片方式进行药品制备的时候，会对药物成品质量构成影响的因素主要包粉末的实际流动性以及药物原材料的可压性。在使用预先试验进行处理之后，处方当中微晶纤维素物质以及乳糖混合物物质不同比例、微粉硅胶物质用量、交联聚酮物质的使用量、硬脂酸镁物质会对片剂质量产生的影响见表1。（2）综合评分方式以及结果分析。缬沙坦药品综合评分主要以药品生产工艺标准要求、药品片剂的实际崩解时限、药品脆碎度、药品粉体具体休止角、药品单片重量差异为依据。而相应的正交类型试验数据分析以及处理结果参看表2。从试验数据上看，最佳处方为处方方案7，这九种类型处方生产出来的缬沙坦药品片剂均为白色片剂，并且片剂表面有良好的光滑程度，药品片剂边缘整齐。
2.5 最佳药物生产处方验证
依照处处方要求，量取缬沙坦40克，微晶纤维素物质113克，硬脂酸镁8克，微粉硅胶物质12克，依照该种处方要求制备出3批次样品，每批次样品中有药片1000片。同时还要对每批次药物样品粉末的实际休止角条件、药物片重差异、片剂的脆碎度数值、缬沙坦药品当中各物质含量进行精确的质量分析评价，从质量检验结果来看，三批次药物完全符合质量要求。
3 影响因素试验分析
依照《中国药典》（二部）附录XIXC项下原料药与药物制剂稳定性试验方法，结果见表3。
3 讨论
缬沙坦粉末本身的流动性较差，达不到直压要求。按传统方法应该采用制粒压片。通过选择适宜的粉末直接压片的辅料及合适的药物容纳量，解决了粉末的流动性的问题。用正交试验法优选缬沙坦粉末直接压片的最佳处方，发现处方中崩解剂交联聚维酮对片剂的崩解时限没有明显影响，而且交联聚维酮会降低粉体的流动性，因此最终选用的处方为每片含主药40mg，各辅料质量分数（w/v）分别为微晶纤维素：乳糖（1：2）为85%，微粉硅胶为3%，硬脂酸镁为2%，缬沙坦片总重为400mg。经验证试验，所选处方重现性好，片剂之间差异小，且质量评价指标如含量、脆碎度、崩解时限、重量差异都符合相关中国药典规定的标准，说明采用的处方工艺合理可行，适合工业化生产。本制备工艺较制粒压片法相比缩短了生产周期，降低了生产成本及产品的质量风险，达到了预期试验目的。
参考文献
[1]杨志军.缬沙坦片的制备及质量标准研究[D].南京工业大学，2016.
[2]吴健民，何嫦，张静，等.一种缬沙坦氢氯噻嗪片及其制备方法，CN105748483A[P].2016.
[3]陈嘉敏.氢氯噻嗪缬沙坦纳米结晶制备与药动学评价[D].广东药科大学，2016.
[4]朱宇.缬沙坦胶囊的处方设计[J].电大理工，2016（1）：26-27.
关键词：缬沙坦；生产；粉末直接压片；制备；质量管理
在现代临床治疗领域中，缬沙坦是一种治疗效果突出的药物，其能有效的抑制人体内血管收缩程度以及醛固酮物质的排放量，从起到降压的作用。而在缬沙坦药物生产过程中常采用粉末直接压片方式进行药物生产，当前使用粉末直接压片方式进行制粒生产的时候会将药物和相应填充剂物质、润滑剂物质以及其他类型辅料均匀混合后再进行压片处理。和过去缬沙坦药物生产中使用的制粒压片方式相比，具有生产操作工序较少、制备操作简、药品生产成本偏低优势。
1 仪器以及试验药品
1.1 仪器分析
休止角测定仪（恒奥德仪器生产厂），CS-1脆碎度测试仪（天津国铭医药设备有限公司），BJ-2崩解时限测试仪（天津国铭医药设备有限公司），BP121S电子天平（德国赛多利斯公司），ZP-9旋转压片机（丹东市制药机械有限公司），HITACHIL-2000高效液相色谱仪（日本日立公司）。
1.2 实验药品分析
缬沙坦原料药（浙江新赛科药业有限公司，批号：130303），微晶纤维素PH-102（日本旭化成），乳糖T80（德国美剂乐集团公司），硬脂酸镁（辽宁奥达制药有限公司），微粉硅胶（广州药钠贸易），交联聚维酮（广州药钠贸易）。
2 方法以及结果
2.1 处方制备工艺
依照处方原料计量要求进行缬沙坦生产原料、润滑剂物质以及填充剂物质的填充，并使用5号筛进行过筛处理，将各种原料完全混合均匀，使用ZP-9类型旋转压片设备进行压片，完成压片处理之后成品重量约为400毫克，每片成品药物当中含有的缬沙坦药物量约为40毫克。
2.2 粉体流动性方面的测定
在对药物成品当中粉末流动性进行测定的时候，需要使用到休止角测定设备。先按照处方要求量取符合混合比例规定的粉末，让药品粉末能通过休止角设备当中漏斗结构均匀流出，并能准确的落到直径为10厘米的圆盘上，这时候进行最高圆体具体高度的测定也就能测出相应的休止角。为了保证试验有良好的准确性，需要设计人员能将试验重复三次，最后去试验数据平均值。
2.3 含量测定分析
在对缬沙坦药品当中物质含量进行测定的时候要严格按照药典要求进行。测定中的流动相为乙腈、水以及冰醋酸按照500：500：1比例混合之后的溶液。测定中检测波的长度为230纳米。目标试样流动速度为每分钟1毫升。在测定过程中需要将柱温控制为30摄氏度。单次进样量应控制为20微升。而进样量的浓度控制位每毫升40微克。
2.4 處方优化以及正交试验分析
（1）因素水平分析。在采用粉末类型直接压片方式进行药品制备的时候，会对药物成品质量构成影响的因素主要包粉末的实际流动性以及药物原材料的可压性。在使用预先试验进行处理之后，处方当中微晶纤维素物质以及乳糖混合物物质不同比例、微粉硅胶物质用量、交联聚酮物质的使用量、硬脂酸镁物质会对片剂质量产生的影响见表1。（2）综合评分方式以及结果分析。缬沙坦药品综合评分主要以药品生产工艺标准要求、药品片剂的实际崩解时限、药品脆碎度、药品粉体具体休止角、药品单片重量差异为依据。而相应的正交类型试验数据分析以及处理结果参看表2。从试验数据上看，最佳处方为处方方案7，这九种类型处方生产出来的缬沙坦药品片剂均为白色片剂，并且片剂表面有良好的光滑程度，药品片剂边缘整齐。
2.5 最佳药物生产处方验证
依照处处方要求，量取缬沙坦40克，微晶纤维素物质113克，硬脂酸镁8克，微粉硅胶物质12克，依照该种处方要求制备出3批次样品，每批次样品中有药片1000片。同时还要对每批次药物样品粉末的实际休止角条件、药物片重差异、片剂的脆碎度数值、缬沙坦药品当中各物质含量进行精确的质量分析评价，从质量检验结果来看，三批次药物完全符合质量要求。
3 影响因素试验分析
依照《中国药典》（二部）附录XIXC项下原料药与药物制剂稳定性试验方法，结果见表3。
3 讨论
缬沙坦粉末本身的流动性较差，达不到直压要求。按传统方法应该采用制粒压片。通过选择适宜的粉末直接压片的辅料及合适的药物容纳量，解决了粉末的流动性的问题。用正交试验法优选缬沙坦粉末直接压片的最佳处方，发现处方中崩解剂交联聚维酮对片剂的崩解时限没有明显影响，而且交联聚维酮会降低粉体的流动性，因此最终选用的处方为每片含主药40mg，各辅料质量分数（w/v）分别为微晶纤维素：乳糖（1：2）为85%，微粉硅胶为3%，硬脂酸镁为2%，缬沙坦片总重为400mg。经验证试验，所选处方重现性好，片剂之间差异小，且质量评价指标如含量、脆碎度、崩解时限、重量差异都符合相关中国药典规定的标准，说明采用的处方工艺合理可行，适合工业化生产。本制备工艺较制粒压片法相比缩短了生产周期，降低了生产成本及产品的质量风险，达到了预期试验目的。
参考文献
[1]杨志军.缬沙坦片的制备及质量标准研究[D].南京工业大学，2016.
[2]吴健民，何嫦，张静，等.一种缬沙坦氢氯噻嗪片及其制备方法，CN105748483A[P].2016.
[3]陈嘉敏.氢氯噻嗪缬沙坦纳米结晶制备与药动学评价[D].广东药科大学，2016.
[4]朱宇.缬沙坦胶囊的处方设计[J].电大理工，2016（1）：26-27.