沈南:“狼”图腾的解密人

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  他是我国风湿病学主要奠基人之一陈顺乐教授的得意门生,老先生提到他就感叹:“很少见过那么勤奋那么认真的人,一进实验室,他就不肯出来了。”
  他是上海交通大学附属仁济医院享誉国内外的风湿病学科第二代“掌门人”,2008年作为美国风湿病学会年会策划委员会在亚太地区的唯一国际委员,受邀为大会主席,在年会上成功组织并主持专题报告会。2010年,他入选国家杰出青年科学基金项目资助计划,这项计划是国家为促进青年科学技术人才成长,鼓励海外学者回国工作,加速培养造就进入世界科技前沿的跨世纪优秀学术带头人而设立的。
  从实验室里走出来的沈南,似乎让人难以与传说中的他对应起来。白衬衫牛仔裤,外罩一件雪白的医生袍,令人不敢相信眼前这位清瘦、俊雅、看上去大学刚毕业的年轻医生,就是沈南。
  再细看今年46岁的沈南,头顶几丝灰发在不经意中流露出辛苦与压力,薄薄镜片后的双眸亮闪闪地透着成熟与智慧。“我是一个内向的人,我总是怀着好奇心。”他了解自己:唯其内向,方可潜心埋首显微镜下的纤毫变化,坦然接受研究之路的孤寂与单调;唯其好奇,方可促使自己向一轮又一轮迷局挑战,向一座又一座险峰攀登。
  安静,是沈南给人的最深印象,但他又是活跃的——为破解红斑狼疮那神秘的图腾,普通人眼中的微观世界在他看来却是天地广阔,他一如骁勇的骑士,驰骋不息。
  
  一个学科的诞生
  
  1964年一个春日早晨,我国医学界泰斗、仁济医院内科学专家黄铭新教授与江绍基教授一起,把当时还是年轻医生的陈顺乐教授叫到办公室,交给他一叠国外著名医学杂志新一期刊登的免疫学研究论文,让他“回去翻译一下”——47年后的今天,陈顺乐教授拿出一本自行装订、早已泛黄的《自身免疫过程与自身免疫的病损》——正是这本翻译稿,揭开了一个崭新的医学领域——自身免疫和自身免疫性疾病研究的序幕。
  研究一度因“文革”而中断。到了1979年,仁济医院在大内科中成立风湿病学科,并与临床免疫研究室合二为一,确定以风湿性疾病患者为服务对象,并选定系统性红斑狼疮(SLE)作为主攻方向。原因有三个:国际公认SLE是自身免疫性疾病的原型;研究内容涉及整个内科学和免疫学;诊治困难病因不明,当时死亡率极高,5年生存率仅为25%,是“不治之症”。
  “狼疮”(英文“lupus”)一词来源于拉丁语系,因系统性红斑狼疮患者的面部皮疹仿佛被狼咬伤一样可怕而得名。上世纪70年代,我国狼疮患者的生存状况可以用“凄惨”来形容。当时医疗水平低下,系统性红斑狼疮一度被视为绝症,甚至被误称为“血癌”。由于早期诊断水平较低,大多数患者被确诊时已累及全身多个器官,它像瘟神般夺去无数人的青春与生命。由于疾病名称与“狼”有关,患者还常因“名”遭歧视。
  作为国内最早建立、最早研究系统性红斑狼疮的风湿病学科之一,仁济医院风湿病学科经几十年不懈努力,目前超过90%的红斑狼疮病人在服用少量药物的情况下能正常生活,它已成为一种可治可控的疾病,即使已损害到肾脏甚至大脑等器官的重症患者也有70%至80%能控制病情,通过长期服药、维持治疗以避免复发。仁济医院对长期跟踪近20年的患者所进行的随访显示,其中10年生存率达84%,18年生存率达70%,已达国际先进水平。
  在这个学科里,无数医生为此付出心血与努力。其中,就有一个在实验室不舍昼夜的身影——在红斑狼疮遗传学发病机制和诊疗策略研究方面不断攻克难关取得重大成绩的沈南。
  
  立雪“陈”门的日子
  
  北宋杨时站在老师程颐门外等候及至大雪覆地一尺多深的故事,已成为千年来尊师重道的典范。如今,“程门立雪”的精神同样在沈南身上彰显,只是彼“程”为此“陈”——陈顺乐教授。
  虽然父母都是内科医生,沈南年少时却从未立志从医。即使听从父母意见考入上海第二医科大学(即今天的上海交通大学医学院),也并没有很快找到明确方向,直到遇见陈顺乐教授。
  “第一次听陈教授上课的情景,我到现在还记得。”沈南回忆,“当时,他给我们讲授内科学中有关临床免疫及风湿病学的内容,深入浅出,生动形象,有一种少见的独特视角,引导我们从基础研究、也就是疾病机理的角度,理解疾病的临床表现、诊断和治疗。”
  这使沈南对内科学有了全新认识,彻底改变以往认为临床医学主要为经验科学的想法,而看到现代生命科学理论与技术如何发展,并促进风湿性疾病的临床诊断与治疗,一下子就引起他对临床免疫及风湿病学的浓厚兴趣。他在课余时间阅读大量资料,这才真正确立了从事医学研究的志向。
  本科毕业前夕,他决定报考本校的临床免疫学专业硕士,一鼓作气通过初试、复试,终于如愿以偿进入陈顺乐教授的研究队伍。沈南说,这是自己无比的幸运。而山东中路上的仁济医院西院5号楼二楼风湿病学研究所,亦就此成为他除了自己家以外最熟悉最亲切的地方。
  成为陈顺乐教授的学生后,他很快就有了第一个挑战——混合性结缔组织病的诊断研究。这是一种在当时临床上缺乏统一认识、诊断较为混乱的风湿性疾病。师生两人回顾大量文献,陈顺乐教授结合多年临床经验,提出三方面研究内容:遗传免疫背景、疾病特异性抗原表位、诊断标准评估与考核。通过一系列研究,他们发现该病最佳诊断标准、血清抗体识别表位特征、与疾病关联的遗传标志。这使沈南从中熟悉了多种风湿病临床诊断及处理,掌握了重要的实验研究基本技能,更对老师以基础结合临床的研究策略有了深刻体会。
  研究生毕业前夕,陈顺乐教授又给了他更困难的挑战与更重要的机会——建立分子克隆技术平台,以研究相关的自身抗原系统。
  那时,让一个没有良好技术支撑的临床研究室开展如此前沿课题,大家都没信心。但正是不被人看好的决策,却对学科持续性发展起到极为重要的作用,这是全新的基础结合临床应用的研究方向。
  沈南作为项目启动者之一,日以继夜工作数月,却没取得明显进展,不少人劝他放弃。“我们屡战屡败,成功希望渺茫。可每当灰心时,总会见到陈教授气定神闲地来到实验桌前鼓励我们,坚信我们一定成功。”皇天不负苦心人,经过孜孜不倦地探索新技术方案,他们最终取得可喜成果,在国内首先克隆表达一系列风湿性诊断相关的重组抗原,并发现某些疾病所识别的特异性抗原表位,在国内风湿病学领域引起极大反响。自此,该科的实验研究由经典免疫血清过渡到分子生物学领域,为学科跨越发展奠定基础。
  1997年,沈南第三次向新的挑战发起攻击:从分子遗传学角度探索红斑狼疮的发病机理及潜在药物靶点。他们成立攻关小组,率先开始大规模收集狼疮家系,形成全国范围遗传资源收集和资源库。
  1998年,沈南作为访问学者在美国加州大学洛杉矶分校风湿病学中心学习进修,从国际著名狼疮研究权威Bevra Hahn教授和Betty Tsao教授那里学到了当时狼疮遗传学研究的最新技术、策略和方法。回国后,他开始突飞猛进,建立并完善疾病基因组分析技术平台,在我国人群中发现并鉴定数个重要的疾病易感基因位点及基因表达谱特征。
  
  有一种“坚持”薪火相传
  
  仁济医院风湿病学科早在1984年就应用国际先进免疫学检测方法首先在上海开展大规模红斑狼疮流行病学调查(样本量总共为33668人)。统计结果:我国红斑狼疮患病率为70/10万人,近90%患者为女性(发病率1/1000)。
  “多年来,红斑狼疮病因未明,可能因素包括遗传、性激素、药物、感染等。”沈南说,“遗传因素起重要作用,研究致病的遗传机理有助于更好地理解发病机制,为患者的诊断、预防、特异性治疗药物的分子设计和安全有效用药提供理论依据。”
  自2003年成为仁济医院风湿病学科副主任、上海市风湿病学研究所副所长,沈南带领研究小组全力主攻系统性红斑狼疮的发病机理和特异性干预治疗研究,在狼疮关键致病通路——干扰素通路研究领域形成鲜明特色和国际学术影响力:率先发现Ⅰ 型干扰素通路异常激活是狼疮患者的主要分子表型,在此基础建立用于评价红斑狼疮临床亚群分类及疗效评价的新的生物标记物分析系统,并系统性阐述Ⅰ型干扰素通路过度活化对狼疮免疫病理损伤的细胞及分子机制,揭示红斑狼疮Ⅰ型干扰素通路异常激活的遗传机制,阐明miRNA 在狼疮关键致病通路中的重要调节作用,有关研究成果已申请国内、国际专利研究成果,被国际同行认为是Ⅰ型干扰素参与狼疮发病机制的重要突破。
  随着一系列研究成果受到世界瞩目,沈南多次受邀在国际会议上发言,这无疑代表着仁济医院、上海乃至全国风湿病学科水平的不断提高与学术地位的不断提升。
  如今,仁济医院风湿病学科已决心将自身抗体自身抗原、分子遗传学研究和免疫调控靶向治疗研究联合在一起,创建演绎医学(Translational Medicine),建立国际标准的风湿病红斑狼疮患者大型数据库、创立风湿病医疗健身中心,为学科今后十年发展奠定坚实基础。
  从一张桌子三条凳子八个病床,到如今的32名临床医生60余张床位。一个又一个十年,一段又一段历程,不变则是“仁济人”的坚持,因为有这份坚持,黄铭新教授与江绍基教授把那叠自身免疫抗体研究论文交到陈顺乐手上,因为有这份坚持,陈顺乐教授又将分子生物实验室的“钥匙”交给了沈南。而在沈南等分子遗传学研究专门人才的努力下,使学科很快走到国际前列。
  如今,这位年轻的所长致力于培养高层次学术型人才,将带领他的团队继续深入研究干扰素通路在狼疮重要脏器受累中的作用;继续研究狼疮干扰素通路异常激活的分子机制,尤其是非编码RNA 在狼疮关键致病通路中的作用;进一步鉴定与疾病复杂临床特征(重要脏器受累)相关遗传特征……
  沈南说:“一个医生一辈子能看的病人数量有限,但发现一个疾病的根本机理并解决它,那么造福病人的数量就无法估算。”
  从临床到科研,是为了再由科研回到临床,从而使更多患者受益。在这样一个不间断的循环中,坚持信念背后,不可缺少的是一种与生俱来的求知欲,对科学奥秘永远饶有兴味的探索。人都有好奇心,但不是所有人都会一直保持着对未知事物的问号,不是所有人都会一直在层层深入的穷究与解密中获得喜悦与满足,而正是那一小部分人执著追问“为什么”,不断推动科学进步,时代发展。▲
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