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【摘 要】新型隐球菌为条件致病菌，接触鸽子排泄物等是发生新型隐球菌病的主要原因，但只有当宿主免疫力低下时才会致病。该病常见于全身性免疫缺陷性疾病、慢性衰竭性疾病，如获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、淋巴肉瘤、结核病等。新型隐球菌性脑膜炎由新型隐球菌感染所致，是中枢神经系统最常见的真菌感染。典型临床表现为间歇性头痛、呕吐及不规则低热，常见脑膜刺激征，可见意识障碍、癫痫发作及精神障碍等。该病发病率低，但病情重，病死率高，且临床表现与结核性脑膜炎颇为相似，常易误诊。现感染科收治一名HIV伴隐球菌感染患者，临床药师现在对其用药进行监护，希望对该类患者的治疗有所帮助。
【关键词】艾滋病；隐球菌；患者；用药分析
新型隐球菌为条件致病菌，接触鸽子排泄物等是发生新型隐球菌病的主要原因，但只有当宿主免疫力低下时才会致病。该病常见于全身性免疫缺陷性疾病、慢性衰竭性疾病，如获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、淋巴肉瘤、结核病等。新型隐球菌性脑膜炎由新型隐球菌感染所致，是中枢神经系统最常见的真菌感染。典型临床表现为间歇性头痛、呕吐及不规则低热，常见脑膜刺激征，可见意识障碍、癫痫发作及精神障碍等。该病发病率低，但病情重，病死率高，且临床表现与结核性脑膜炎颇为相似，常易误诊。现感染科收治一名HIV伴隐球菌感染患者，临床药师现在对其用药进行监护，希望对该类患者的治疗有所帮助。
1病例
患者26岁青年男性，因“反复头痛，发热10天”入院10天前，患者受凉后发热，体温最高38.5℃，伴寒颤，搏动性头痛，头昏，无恶心，呕吐，视物模糊，复视，咳嗽，咳痰，气紧，心悸，胸痛，腹痛等症状。予以退烧药治疗（具体不详）后热退，但头痛仍反复发作，自述加快呼吸频率后有所缓解。6天前患者体温再次升高，头昏，头痛加剧，伴眼球胀痛，视物模糊，恶心呕吐，进食即引发，呕吐物多为胃内容物，无呕血，便血，腹痛腹胀等症状。遂收入成都市六医院就诊，予以抗炎以及对症支持治疗后患者体温仍波动于38-39℃，头痛无明显缓解，遂急诊收入我科继续治疗。自患病以来，患者精神可，食欲差、睡眠差，大小便正常，体重无明显减轻。
入院查体：T：37.9℃，P：88次/分，R：20次/分，BP：113/72mmHg。神志清楚，急性病容，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大。颈静脉正常。颈阻（+），胸廓未见异常，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。双下肢无水肿。
辅助检查：（1.23）血常规：白细胞计数 3.38x109/L，N% 76.3%，淋巴细胞绝对值0.59*109/L↓，生化：白蛋白 29.5 g/L，G 15.78 mmol/L，钠 132.0 mmol/L，钾 3.38 mmol/L，钙 1.63 mmol/L。血培养示新型隐球菌。脑脊液细菌培养：新型隐球菌。输血前全套：表面抗体（+），高精度HIV-I病毒载量 3.16E+05 copies/mL；尿常规：阴血（++），红细胞 208 /uL ；免疫检测：补体C3 0.7040 g/L，免疫球蛋白A 5220.00 mg/L；脑脊液：葡萄糖 2.19 mmol/L。（2.13）人巨细胞病毒实时荧光检测 6.80E+03 copies/mL。
诊断：新型隐球菌脑膜脑炎，隐球菌败血症，获得性免疫缺陷综合症，肺部感染，呼吸循环衰竭。
2药物治疗经过
入院后给予抗隐球菌、病毒、细菌感染治疗，对症支持治疗所用药物如下所列，患者病情仍然继续进展、死于呼吸循环衰竭。
3 药物治疗方案设计及药学监护
3.1抗感染治疗
患者入院后腰穿脑脊液涂片墨汁染色均找到隐球菌，证据确凿，隐球菌性脑膜炎[4-5]诊断明确，联合使用两性霉素B 和氟胞嘧啶[6]进行抗真菌治疗。根据治疗指南[7-8]，新型隐球菌性脑膜炎抗真菌治疗首选两性霉素B 加氟胞嘧啶，可选药物为常用唑类。两性霉素B 与真菌细胞膜的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致真菌死亡；氟胞嘧啶进入真菌细胞内转变为具有抗代谢作用的氟尿嘧啶，从而阻断核酸和蛋白质的合成。两者合用，作用于真菌不同靶点，有协同作用，与单纯使用一种药物治疗相比，有效率和改善率皆高，氟胞嘧啶毒性较低，但真菌易對其产生耐药，所以常与两性霉素B 合用，两性霉素B应从小剂量开始使用，突然给予大剂量或有效剂量可使病情恶化。建议：（1）给予两性霉素B：首日1 mg + 5% 葡萄糖注射液 500 mL（避光），滴注时间大于 6 h，监测心率、血压、发热、寒战、恶心、肾功能变化等。用药前给予2 mg地塞米松磷酸钠，以减少不良反应。如可耐受，隔日增加2 mg，至每日50 mg，累计3 g；（2）使用氟胞嘧啶1g，qid，po；（3）观察病情变化，特别是颅压及重要生命体征，及时给予降颅压、保护脑神经治疗，防止脑疝。（4）患者适应两性霉素B治疗后停用激素，剂量增加到每日30mg后，2.2患者诉右手输液处肿胀，消化道出血，出现多种不同类型皮疹均考虑为获得性免疫缺陷综合症相关的非特异性皮肤改变，2.6患者表示拒绝行PICC置管，同意安置中心静脉置管，床旁彩超提示患者血管塌陷，分别从颈静脉及锁骨下静脉试探性穿刺，均未成功。家属拒绝B超引导下行深静脉置管。2.11诉双眼失明，嗜睡，呼之可应答，双瞳等大约4.5mm，对光反射迟钝，头颅CT影像未见确切脑疝，脑干可疑低密度影，神内会诊后考虑系隐球菌脑炎所致视神经损伤，建议加大脱水剂量，继续增加两性霉素B日剂量。但患者多次中心静脉置管失败，病程中后期，患者出现高颅压，合并肺部细菌感染，呼吸衰竭，给予甘露醇甘油果糖降颅内压，左氧氟沙星抗感染等对症治疗效果不佳，最终死亡。
药物 剂量 溶媒 给药途径 给药频率 用药时间 用途
氟胞嘧啶 1.0g - 口服 QID 2.1-2.16 抗新生隐球菌 两性霉素B 1-30mg GS500ml ivgtt QD 1.26-2.16 抗感染
乳酸左氧氟沙星 400mg NS100ml ivgtt QD 2.13-2.16 抗细菌感染
地塞米松注射液 2.5mg - po QD 1.26-2.164 防过敏
KCL口服溶液 10ml - po TID 2.2-2.12 纠正电解质紊乱
KCL注射液 10ml NS250ml ivgtt 2.6-2.16 纠正电解质紊乱
甘露醇 250ml - ivgtt Q8d 1.26-2.16 降颅内压
甘油果糖氯化钠 250ml - ivgtt qn 1.26-2.16 降颅内压
罗通定 30mg - ivgtt qd 1.28-2.16 止痛
奥美拉唑 40mg NS100ml ivgtt qd 2.2-2.16 抑酸护胃
磷酸铝凝胶 1袋 - po tid 1.28-2.16 保护胃黏膜
表一
3.2高颅压的对症治疗
入院时，患者出现间断性头痛，紧缩感，恶心呕吐，进食少。颅压升高进而发生脑疝是隐球菌性脑膜炎致死率高的重要原因，该患者间断性头痛与颅压高有关。夜间，患者头痛加剧，行腰穿，初测压73mmh2O，留脑脊液7ml送常规、生化、细菌涂片、脱落细胞等检查测末压26mmh2O。1.30患者仍然诉阵发性头痛，测初压260mmh2O，立即给予20%甘露醇250 mL，静脉滴注降颅压治疗，次日头痛减轻。此后给予20% 甘露醇250 mL，q8h，甘油果糖氯化钠250ml，qn。甘露醇是单糖，在体内不被吸收，代谢上无活性，绝大多数以原形从肾脏排出，是渗透性利尿剂。降颅压速度快，快速静脉注射后15分钟内出现降颅压作用，30-60分钟达到高峰，可维持3-8小时。甘露醇最大的副作用是引起肾功能损害，甚至导致急性肾功能不全，同时导致电解质发生紊乱，而且停药后会很快出现反跳，需要重复使用。甘油果糖为高渗性脱水药，为一种复方制剂，与甘露醇相比，本药起效慢，注射后0.59±0.39小时颅内压开始下降，2小时左右达高峰，降颅压可持续6.03±1.52小时，比甘露醇约长2小时。治疗脑水肿时每次250ml，每日1-2次。甘油果糖不增加肾脏负担，一般无肾脏损伤作用。甘油果糖通过血脑屏障进入脑组织还能参与脑代谢提供热量。由于甘油果糖起效慢，紧急需要降颅压的情况难以奏效，但它作用时间长，无反跳现象。与甘露醇交替使用将颅内压的效果迅速而平稳。使用过程中应监护患者的电解质、血压、神志、瞳孔、出入量使患者处于轻度脱水状态。
2.3对症支持治疗
患者两性霉素B在静滴后发生头痛、食欲不振、恶心、呕吐，眩晕，低钾血症，肾功轻度减退。使用甘露醇和甘油果糖降颅内压也会导致机体电解质紊乱，在入院第4天，开始出现低血钾。采用静脉滴注氯化钾和口服氯化钾口服溶液，补充剂量根据每日血钾监测值进行调整。
3.总结
两性霉素B作为隐球菌性脑膜炎的主要治疗药物，与氟胞嘧啶联用有协同抗真菌作用。两性霉素B不良反应较多，为了使其应用顺利，输注前加用地塞米松磷酸钠防止输液反应，两性霉素B的用量应循序渐进，个体化给药，但在本名患者的治疗过程中患者出现低血钾、心电图异常、高颅压，失明，呼吸道感染，循环衰竭，与患者疾病本身的进展有较大关系，但临床药师在参与临床治疗的过程中，仍應警惕药物不良反应的带来的不良后果，尽最大可能减少不良反应的发生。
参考文献：
[1]Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents。
[2]卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南
[3]John R. Perfect，Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease： 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America
[4]中华医学会.临床诊疗指南.神经病学分册[M]. 北京：人民卫生出版社，2006：36-38.
[5]艾滋病诊疗指南（2011版）中华医学会感染病学分会艾滋病学组中华临床感染病杂志2011年12月第4卷第6期 321-330
[6]魏贤文，谢应翠.新型隐球菌脑膜炎35例诊治及误诊分析[J].中国误诊学杂志，2010，10（1）：87.
【关键词】艾滋病；隐球菌；患者；用药分析
新型隐球菌为条件致病菌，接触鸽子排泄物等是发生新型隐球菌病的主要原因，但只有当宿主免疫力低下时才会致病。该病常见于全身性免疫缺陷性疾病、慢性衰竭性疾病，如获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、淋巴肉瘤、结核病等。新型隐球菌性脑膜炎由新型隐球菌感染所致，是中枢神经系统最常见的真菌感染。典型临床表现为间歇性头痛、呕吐及不规则低热，常见脑膜刺激征，可见意识障碍、癫痫发作及精神障碍等。该病发病率低，但病情重，病死率高，且临床表现与结核性脑膜炎颇为相似，常易误诊。现感染科收治一名HIV伴隐球菌感染患者，临床药师现在对其用药进行监护，希望对该类患者的治疗有所帮助。
1病例
患者26岁青年男性，因“反复头痛，发热10天”入院10天前，患者受凉后发热，体温最高38.5℃，伴寒颤，搏动性头痛，头昏，无恶心，呕吐，视物模糊，复视，咳嗽，咳痰，气紧，心悸，胸痛，腹痛等症状。予以退烧药治疗（具体不详）后热退，但头痛仍反复发作，自述加快呼吸频率后有所缓解。6天前患者体温再次升高，头昏，头痛加剧，伴眼球胀痛，视物模糊，恶心呕吐，进食即引发，呕吐物多为胃内容物，无呕血，便血，腹痛腹胀等症状。遂收入成都市六医院就诊，予以抗炎以及对症支持治疗后患者体温仍波动于38-39℃，头痛无明显缓解，遂急诊收入我科继续治疗。自患病以来，患者精神可，食欲差、睡眠差，大小便正常，体重无明显减轻。
入院查体：T：37.9℃，P：88次/分，R：20次/分，BP：113/72mmHg。神志清楚，急性病容，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大。颈静脉正常。颈阻（+），胸廓未见异常，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。双下肢无水肿。
辅助检查：（1.23）血常规：白细胞计数 3.38x109/L，N% 76.3%，淋巴细胞绝对值0.59*109/L↓，生化：白蛋白 29.5 g/L，G 15.78 mmol/L，钠 132.0 mmol/L，钾 3.38 mmol/L，钙 1.63 mmol/L。血培养示新型隐球菌。脑脊液细菌培养：新型隐球菌。输血前全套：表面抗体（+），高精度HIV-I病毒载量 3.16E+05 copies/mL；尿常规：阴血（++），红细胞 208 /uL ；免疫检测：补体C3 0.7040 g/L，免疫球蛋白A 5220.00 mg/L；脑脊液：葡萄糖 2.19 mmol/L。（2.13）人巨细胞病毒实时荧光检测 6.80E+03 copies/mL。
诊断：新型隐球菌脑膜脑炎，隐球菌败血症，获得性免疫缺陷综合症，肺部感染，呼吸循环衰竭。
2药物治疗经过
入院后给予抗隐球菌、病毒、细菌感染治疗，对症支持治疗所用药物如下所列，患者病情仍然继续进展、死于呼吸循环衰竭。
3 药物治疗方案设计及药学监护
3.1抗感染治疗
患者入院后腰穿脑脊液涂片墨汁染色均找到隐球菌，证据确凿，隐球菌性脑膜炎[4-5]诊断明确，联合使用两性霉素B 和氟胞嘧啶[6]进行抗真菌治疗。根据治疗指南[7-8]，新型隐球菌性脑膜炎抗真菌治疗首选两性霉素B 加氟胞嘧啶，可选药物为常用唑类。两性霉素B 与真菌细胞膜的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致真菌死亡；氟胞嘧啶进入真菌细胞内转变为具有抗代谢作用的氟尿嘧啶，从而阻断核酸和蛋白质的合成。两者合用，作用于真菌不同靶点，有协同作用，与单纯使用一种药物治疗相比，有效率和改善率皆高，氟胞嘧啶毒性较低，但真菌易對其产生耐药，所以常与两性霉素B 合用，两性霉素B应从小剂量开始使用，突然给予大剂量或有效剂量可使病情恶化。建议：（1）给予两性霉素B：首日1 mg + 5% 葡萄糖注射液 500 mL（避光），滴注时间大于 6 h，监测心率、血压、发热、寒战、恶心、肾功能变化等。用药前给予2 mg地塞米松磷酸钠，以减少不良反应。如可耐受，隔日增加2 mg，至每日50 mg，累计3 g；（2）使用氟胞嘧啶1g，qid，po；（3）观察病情变化，特别是颅压及重要生命体征，及时给予降颅压、保护脑神经治疗，防止脑疝。（4）患者适应两性霉素B治疗后停用激素，剂量增加到每日30mg后，2.2患者诉右手输液处肿胀，消化道出血，出现多种不同类型皮疹均考虑为获得性免疫缺陷综合症相关的非特异性皮肤改变，2.6患者表示拒绝行PICC置管，同意安置中心静脉置管，床旁彩超提示患者血管塌陷，分别从颈静脉及锁骨下静脉试探性穿刺，均未成功。家属拒绝B超引导下行深静脉置管。2.11诉双眼失明，嗜睡，呼之可应答，双瞳等大约4.5mm，对光反射迟钝，头颅CT影像未见确切脑疝，脑干可疑低密度影，神内会诊后考虑系隐球菌脑炎所致视神经损伤，建议加大脱水剂量，继续增加两性霉素B日剂量。但患者多次中心静脉置管失败，病程中后期，患者出现高颅压，合并肺部细菌感染，呼吸衰竭，给予甘露醇甘油果糖降颅内压，左氧氟沙星抗感染等对症治疗效果不佳，最终死亡。
药物 剂量 溶媒 给药途径 给药频率 用药时间 用途
氟胞嘧啶 1.0g - 口服 QID 2.1-2.16 抗新生隐球菌 两性霉素B 1-30mg GS500ml ivgtt QD 1.26-2.16 抗感染
乳酸左氧氟沙星 400mg NS100ml ivgtt QD 2.13-2.16 抗细菌感染
地塞米松注射液 2.5mg - po QD 1.26-2.164 防过敏
KCL口服溶液 10ml - po TID 2.2-2.12 纠正电解质紊乱
KCL注射液 10ml NS250ml ivgtt 2.6-2.16 纠正电解质紊乱
甘露醇 250ml - ivgtt Q8d 1.26-2.16 降颅内压
甘油果糖氯化钠 250ml - ivgtt qn 1.26-2.16 降颅内压
罗通定 30mg - ivgtt qd 1.28-2.16 止痛
奥美拉唑 40mg NS100ml ivgtt qd 2.2-2.16 抑酸护胃
磷酸铝凝胶 1袋 - po tid 1.28-2.16 保护胃黏膜
表一
3.2高颅压的对症治疗
入院时，患者出现间断性头痛，紧缩感，恶心呕吐，进食少。颅压升高进而发生脑疝是隐球菌性脑膜炎致死率高的重要原因，该患者间断性头痛与颅压高有关。夜间，患者头痛加剧，行腰穿，初测压73mmh2O，留脑脊液7ml送常规、生化、细菌涂片、脱落细胞等检查测末压26mmh2O。1.30患者仍然诉阵发性头痛，测初压260mmh2O，立即给予20%甘露醇250 mL，静脉滴注降颅压治疗，次日头痛减轻。此后给予20% 甘露醇250 mL，q8h，甘油果糖氯化钠250ml，qn。甘露醇是单糖，在体内不被吸收，代谢上无活性，绝大多数以原形从肾脏排出，是渗透性利尿剂。降颅压速度快，快速静脉注射后15分钟内出现降颅压作用，30-60分钟达到高峰，可维持3-8小时。甘露醇最大的副作用是引起肾功能损害，甚至导致急性肾功能不全，同时导致电解质发生紊乱，而且停药后会很快出现反跳，需要重复使用。甘油果糖为高渗性脱水药，为一种复方制剂，与甘露醇相比，本药起效慢，注射后0.59±0.39小时颅内压开始下降，2小时左右达高峰，降颅压可持续6.03±1.52小时，比甘露醇约长2小时。治疗脑水肿时每次250ml，每日1-2次。甘油果糖不增加肾脏负担，一般无肾脏损伤作用。甘油果糖通过血脑屏障进入脑组织还能参与脑代谢提供热量。由于甘油果糖起效慢，紧急需要降颅压的情况难以奏效，但它作用时间长，无反跳现象。与甘露醇交替使用将颅内压的效果迅速而平稳。使用过程中应监护患者的电解质、血压、神志、瞳孔、出入量使患者处于轻度脱水状态。
2.3对症支持治疗
患者两性霉素B在静滴后发生头痛、食欲不振、恶心、呕吐，眩晕，低钾血症，肾功轻度减退。使用甘露醇和甘油果糖降颅内压也会导致机体电解质紊乱，在入院第4天，开始出现低血钾。采用静脉滴注氯化钾和口服氯化钾口服溶液，补充剂量根据每日血钾监测值进行调整。
3.总结
两性霉素B作为隐球菌性脑膜炎的主要治疗药物，与氟胞嘧啶联用有协同抗真菌作用。两性霉素B不良反应较多，为了使其应用顺利，输注前加用地塞米松磷酸钠防止输液反应，两性霉素B的用量应循序渐进，个体化给药，但在本名患者的治疗过程中患者出现低血钾、心电图异常、高颅压，失明，呼吸道感染，循环衰竭，与患者疾病本身的进展有较大关系，但临床药师在参与临床治疗的过程中，仍應警惕药物不良反应的带来的不良后果，尽最大可能减少不良反应的发生。
参考文献：
[1]Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents。
[2]卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南
[3]John R. Perfect，Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease： 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America
[4]中华医学会.临床诊疗指南.神经病学分册[M]. 北京：人民卫生出版社，2006：36-38.
[5]艾滋病诊疗指南（2011版）中华医学会感染病学分会艾滋病学组中华临床感染病杂志2011年12月第4卷第6期 321-330
[6]魏贤文，谢应翠.新型隐球菌脑膜炎35例诊治及误诊分析[J].中国误诊学杂志，2010，10（1）：87.