巨噬细胞移动抑制因子(Macrophage migration inhibitory factor,MIF)是炎症效应的一种重要调节剂,又是先天性免疫响应的主要上游介导剂.大量的研究表明,MIF直接影响正常细胞的分裂和瘤基因诱导的恶性转化,或间接通过调节机体免疫反应,促进细胞增殖和迁移以及促进血管增生等.由于涉及到多种免疫、炎症以及肿瘤等疾病的发生和发展的多个方面,MIF已经成为抗炎和抗肿瘤药物研发的重要靶点.针对MIF的治疗策略主要是靶向其互变异构酶活性中心发展小分子抑制剂,但目前已报道的MIF抑制剂普遍活性较低,至今还没有靶向MIF的小分子抑制剂成为上市药物.此外,与MIF相关的病理生物学功能,MIF酶活性与细胞因子活性及其他功能之间的关系,MIF生物多样性相关的复杂信号传导机制,MIF与其跨膜受体间的相互作用以及相关的生物学功能还不完全清楚.我们首先采用分子对接、分子动力学模拟、MM/GBSA结合自由能计算和自由能分解的方法,从原子水平研究了MIF与一系列酚腙类抑制剂的结合模式,探讨了MIF在与抑制剂结合过程中构象的动态变化,并分析了MIF重要氨基酸残基及抑制剂的不同取代基对抑制剂结合的作用.在此基础之上,采用了虚拟筛选并结合分子生物学实验成功发现10个具有明显的MIF抑制活性的有机小分子化合物；3个化合物的抑制活性在10μM以下,1个化合物的抑制活性达到纳摩尔级别,明显优于阳性对照分子ISO-1,结构分析证实这3个化合物均为全新骨架结构的MIF抑制剂分子.酶活性最优的3个MIF抑制剂对RAW264.7细胞中糖皮质激素有负向调节效果,并可以显著抑制LPS诱导的炎性因子(TNF-α和NO)的释放,进一步研究证实它们的抗炎作用与抑制MIF对ERK1/2的活化有关.这些化合物有望发展成为治疗炎症疾病的潜在候选药物分子.