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【目的】长期铅暴露可引起学习记忆与认知功能不可逆性损害但机制仍未完全阐明。然而,研究发现沉默信息调节因子2相关酶1(silent information regulator 2 homolog 1,SIRT1)具有对长期记忆起开关作用的转录因子—cAMP反应结合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)的转录后调节起作用而维持突触的可塑性及认知功能。故本研究探讨铅暴露引起大鼠海马SIRT1表达和CREB磷酸化水平的变化及SIRT1激活剂白藜芦醇的干预作用,为进一步阐明铅神经毒性机制提供依据。【方法】(1)铅暴露对大鼠海马SIRT1表达的影响:性成熟SD大鼠合笼后,将受孕成功的雌性大鼠分别给予0、500和2000 mg/L醋酸铅饮水染毒,直至仔鼠断乳。将雄性仔鼠对应母鼠的组别,分别饮用0,100和500 mg/L醋酸铅水溶液。分别在出生后3周(Postnatal week 3,PNW3)、出生后52周(Postnatal week 52,PNW52)时,使用Morris水迷宫系统检测大鼠的学习记忆能力;ICP-AES检测全血和海马组织铅含量;RT-PCR、Western blot和免疫荧光法检测大鼠海马SIRT1和CREB mRNA和蛋白表达水平。(2)白藜芦醇的干预研究:性成熟SD大鼠合笼后,将受孕成功的雌性大鼠分别给予0、500 mg/L醋酸铅饮水染毒,直至仔鼠断乳。将两组的雄性仔鼠再分别分成空白对照组、50 mg/kg·bw·d白藜芦醇灌胃组、铅暴露组、铅暴露组+白藜芦醇灌胃组。每天灌胃给药,持续4周后,使用RT-PCR和Western blot检测大鼠海马SIRT1和CREB mRNA和蛋白表达水平。【结果】(1)铅暴露引起大鼠学习记忆损伤,表现为铅暴露组较对照组大鼠水迷宫潜伏期时间延长和平台穿越次数减少(p<0.0-5)。(2)铅暴露引起大鼠血铅浓度和海马组织铅含量增加,且具有时间和浓度依赖性。(3)铅暴露下调大鼠海马SIRT1 mRNA和蛋白表达水平,且具有浓度依赖性。其中蛋白水平的下调在pNW3时主要表现在海马CA3区,在PNW52时表现在海马CA3和CA1区。(4)铅暴露下调CREB蛋白磷酸化水平,且具有浓度依赖性。(5)白藜芦醇可提高SIRT1的表达并抑制铅引起的SIRT1表达的下调。(6)白藜芦醇可提高CREB蛋白磷酸化水平并抑制铅引起的CREB蛋白磷酸化水平的下调。【结论】铅暴露可能通过下调大鼠海马SIRT1表达和CREB磷酸化水平引起学习记忆损伤,而白藜芦醇可以抑制铅所致SIRT1表达和CREB磷酸化水平下降。