【摘 要】
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甾体化合物的结构独特,可修饰位点多,是药物研发领域的热点,尤其在抗癌领域取得了重大研究成果。其中去氢表雄酮（DHEA）是一种重要的甾体化合物,是生物合成各种类固醇激素的前体物质,具有一定的抗肿瘤活性。本文选取DHEA作为先导化合物,对其进行结构的修饰和改造,以期得到具有抗肿瘤活性的化合物。本文设计合成了四个系列化合物,分述如下:（1）利用药物拼合原理,将氨基酸或二肽片段与去氢表雄酮发生酰化反应,分
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甾体化合物的结构独特,可修饰位点多,是药物研发领域的热点,尤其在抗癌领域取得了重大研究成果。其中去氢表雄酮（DHEA）是一种重要的甾体化合物,是生物合成各种类固醇激素的前体物质,具有一定的抗肿瘤活性。本文选取DHEA作为先导化合物,对其进行结构的修饰和改造,以期得到具有抗肿瘤活性的化合物。本文设计合成了四个系列化合物,分述如下:（1）利用药物拼合原理,将氨基酸或二肽片段与去氢表雄酮发生酰化反应,分别得到3位修饰的A类和B类化合物,其中A类化合物5个,B类化合物12个;（2）利用广义的生物电子等排的概念,用芳基替代去氢表雄酮烯醇化异构体17位上的羟基,得到8个C类化合物;（3）同时修饰DHEA的3位和17位得到8个D类化合物。共计合成33个衍生物,其中32个未见文献报道,结构经~1H-NMR和13C-NMR确证。与此同时,确定了各类化合物的合成路线,优化了反应条件,并对肽缩合反应和Suzuki偶联反应进行了重点研究。通过MTT法,选择了人低分化前胃癌细胞（BGC-823）、低分化结肠癌细胞（HCT-116）、人透明细胞腺癌细胞（786-O）、人乳腺癌细胞（SK-MEL-1）、小鼠前列腺癌细胞（RM-1）、前列腺癌细胞（PC-3）、小鼠黑素瘤细胞（B16）对目标化合物进行体外抗肿瘤活性评估。结果显示,所合成的化合物中对上述细胞均表现出不同的抗肿瘤活性,其中B类、C类和D类化合物对所测肿瘤细胞株的生长抑制作用较好,明显优于DHEA、阿比特龙和醋酸阿比特龙。而D类化合物的活性整体较其他衍生物活性好,在25μM下,化合物D2、D4和D7对上述7株肿瘤细胞中6株具有较强的抑制作用,它们对肿瘤细胞株的IC50值均达到微摩尔级,具有潜在研究价值。
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