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背景 特发性肺动脉高压（IPAH）是一种罕见但致命的疾病,其发病与遗传关系密切的。目前已有10余种基因被认为是IPAH有关的易感基因,且能解释超过80%的家族性肺动脉高压（FPAH）,但对IPAH患者,仅有20-30%可以在已知的易感基因上检测到突变。在IPAH的遗传学领域,尚有大量的潜在致病基因有待挖掘。目的 本研究旨在发掘特发性肺动脉高压相关的新致病基因。方法 这是一项两阶段的病例对照研究。在第一阶段,我们从两个肺动脉高压中心入选了共251例IPAH患者作为发现队列,进行第二代测序。以Novo-Zhonghua项目的1884例正常人群的外显子组信息为对照,采用外显子组基因负荷分析的方法筛选易感基因。在第二阶段,我们重新纳入了一个完全独立的包含80例IPAH患者的验证队列,进行全外显子组测序后,以公共数据库GnomeAD东亚人群（8624例）的外显子组信息为对照,以相同的流程筛选易感基因,对第一阶段所得结果进行验证。研究总共纳入331例IPAH病例和10,508例对照。而后,对发现的易感基因的临床影响加以验证,并对突变位点进行功能评估以分析基因突变对蛋白质生物合成和功能的影响。结果（1）编码人骨形态发生蛋白9（BMP9）的基因在发现队列中显示与IPAH的强关联性,显著性达到了外显子组级(优势比,18.8;P=1.9x10-11),被认为可能是新的IPAH致病相关基因。这一关联性在独立验证队列中获得了验证(P=1.0×10-5)。（2）在两组队列的联合统计中,6.7%的患者携带BMP9罕见有害变异,远高于正常人群对照（0.30%）,比值比=21.1,95%可信区间（11.7-37.6）,原始显著性为2.7×10-19,Bonferr校正后显著性为3.74×10-15。BMP9突变被认为和IPAH患病有强相关性。仅次于BMPR2.（3）携带BMP9突变的IPAH患者,平均血浆BMP9水平显著低于没有BMP9突变的患者（中位数12.1pg/ml,四分位数区间8.6-21.8pg/mlvs.中位数19.8pg/ml,四分位数区间15.2pg/mL-43.4pg/mL,P=0.002）。且两者均低于正常人群。（4）体外表达实验证明,多数BMP9的罕见有害错义突变导致肺动脉内皮细胞中BMP9分泌减少,尤其是成熟期BMP。少数无义突变可以减少BMP9的表达。个别特殊的错义突变可能导致BMP转录后加工的障碍（5）BMP9变异蛋白激活ACVRL1通道的能力减弱,在TNFα介导的肺动脉内皮细胞凋亡过程中难于发挥正常的保护作用。结论 BMP9的罕见有害变异与IPAH的发病呈强相关性,BMP9突变携带者体内循环活性BMP9减少,BMP9突变可以影响BMP9的合成、分泌、转录后加工以及对ACVRL1通道的活化能力。综上,我们认为BMP9可能是IPAH新的致病基因。