【摘 要】
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背景:人口老龄化问题日益严重,衰老所引发的问题已成为当下研究热点。团队长期专注于云南特色野生菌抗阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）的药理学研究,前期发现野生菌灰树花中成分灰树花多糖（Proteo-β-glucan from Maitake,PGM）可有效对抗APP/PS1转基因AD模型小鼠记忆损伤,研究表明上述该作用可能与免疫受体Dectin-1及其介导的分子事件有关。D
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背景:人口老龄化问题日益严重,衰老所引发的问题已成为当下研究热点。团队长期专注于云南特色野生菌抗阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）的药理学研究,前期发现野生菌灰树花中成分灰树花多糖（Proteo-β-glucan from Maitake,PGM）可有效对抗APP/PS1转基因AD模型小鼠记忆损伤,研究表明上述该作用可能与免疫受体Dectin-1及其介导的分子事件有关。Dectin-1作为固有免疫受体,其抗真菌作用广为人知。在前期基于Dectin-1受体的抗AD研究中,发现在部分神经细胞上敲低Dectin-1基因后显著抑制了细胞生长并呈现衰老状态。但Dectin-1受体与衰老的关系和参与的信号机制仍不清楚。当前,开展衰老相关研究尤其是免疫与衰老的关系是重要科学问题,具有重大现实意义。基于此,本课题拟在前期发现的科学问题上开展固有免疫受体Dectin-1与衰老的关系和调控机制的研究。研究将进一步揭示免疫受体和衰老的关系,挖掘Dectin-1受体的新功能,为抗衰老的研究提供新的支撑。方法:选择BV2、PC12、HT22三株神经细胞进行Dectin-1基因敲低和过表达的功能学研究。采用CCK8实验、平板克隆实验、Brd U和Ed U以及β-半乳糖苷酶染色检测细胞增殖能力和细胞衰老指标。动物实验选用3、5、8月龄APP/PS1双转基因小鼠及同窝野生型小鼠作为实验对象,上述实验动物分组后给予生理盐水,D-半乳糖,D-半乳糖+PGM给药以及D-半乳糖+Curdlan,腹腔注射给药2个月,随后开展动物行为学实验,以评估实验小鼠的记忆认知能力,通过对脑组织切片进行H＆E染色和免疫组化,研究激活Dectin-1受体对衰老小鼠脑组织形态学以及p53蛋白免疫组化的影响,并用Western blot检测衰老相关标志物p-p53/p53、p21、p16INK4A、p-Rb/Rb以及PI3K/Akt信号通路的表达。结果:本研究表明BV2、PC12、HT22细胞敲低Dectin-1基因后,细胞生长速率变缓,细胞的增殖能力被显著抑制,β-半乳糖苷酶染色阳性细胞增多;而Dectin-1基因过表达则促进了细胞的增殖,抑制了细胞衰老发生。动物实验结果表明,当给予Dectin-1受体激动剂PGM和Curdlan后,可有效改善自然衰老小鼠以及D-半乳糖致衰小鼠学习记忆下降。组织染色结果表明,PGM和Curdlan可改善衰老小鼠脑组织结构损伤并减少了p53阳性点,Western blot结果显示PGM和Curdlan可激活海马组织中Dectin-1受体表达并有效调控海马组织中衰老相关标志物p-p53/p53、p21、p16INK4A、p-Rb/Rb的表达以及PI3K/Akt信号通路的表达。结论:在BV2、PC12、HT22细胞上敲低Dectin-1基因后可抑制细胞增殖并致衰老状,而过表达Dectin-1基因则促进细胞的增殖能力;Dectin-1受体激动剂PGM和Curdlan可有效对抗衰老所致的小鼠学习记忆损伤,调控衰老相关标志物p-p53/p53、p21、p16INK4A、p-Rb/Rb的表达,该作用可能与激活Dectin-1受体表达以及调控PI3K/Akt信号通路有关。
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