论文部分内容阅读
癫痫是一种多症状的慢性疾病，表现为反复痫性发作。痫性发作的原因是大脑神经元突发性异常放电导致短暂的大脑功能障碍。据WHO提供的数字，目前在世界有大约5000万癫痫患者，我国约有300万。癫痫的确切发病机制不明，药物治疗以控制症状为目标，还无法改变其根本的病理生理过程。神经元高度的兴奋性、过度的同步化活动、神经元兴奋和抑制之间平衡失调可能是癫痫发作最根本的原因。组胺是一种人类和哺乳动物中枢神经系统单胺类神经递质或神经调质。组胺能神经元胞体位于下丘脑后部的乳头核，主要接受来自边缘系统的神经支配，而其神经投射却几乎遍布整个中枢神经系统。已经有研究显示，组胺能神经系统通过其三大类受体（H1，H2和H3）参与了许多中枢功能的调节，如睡眠-觉醒周期，情绪，食欲，动物的自发活动，应激反应，神经内分泌以及学习和记忆等。临床和动物研究提示，组胺可能是一种参与凋节癫痫易感性的内源性物质。本实验采用大鼠PTZ化学点燃作为慢性癫痫模型，系统地研究了内源性组胺在慢性癫痫的发展和发作过程中的作用，以及对慢性癫痫造成记忆障碍的作用，为进一步明确慢性癫痫的发生发展、开发新的抗癫痫药物提供了理论基础。 1、内源性组胺对大鼠PTZ点燃癫痫形成过程和点燃后发作过程的作用浙江大学医学院硕十论文内源性组胺对大鼠PTZ点燃瘫痛及点嫩后记忆障碍的作用 目的:研究内源性组胺对大鼠PTZ点燃癫痈形成过程和点燃后发作过程的作用，为癫痈的预防和治疗提供理论依据。方法:大鼠隔日腹腔内注射亚惊厥剂量（35m留kg）的PTZ诱发化学点燃癫痈，观察每次PTZ注射后30 min内的癫痈发作行为变化。形成过程中组胺相关药物干预在每次PTZ注射前进行。完全点燃后，再观察组胺相关药物对点燃后发作过程的作用。脑内组胺含量采用化学荧光法测定。结果:点燃的形成过程中，PTZ一前lh腹腔注射组胺前体物质组.氨酸（200和500 mg/kg）剂量依赖性地保护了点燃癫痈的形成过程，表现为每次注射PTz后发作的级别降低，肌阵挛潜伏时间和全身发作潜伏时间延长。组氨酸的保护作少月被组氨酸脱梭酶抑制剂a一fluomethylhistidine（a一FMH，10协g，侧脑室注射）所抑制。另外，a一FMH（10和20林g，侧脑室注射）单独应用时加速了点燃癫痈的形成过程。点燃后的发作过程中，组氨酸（100，200，500和1000 mg/kg，腹腔注射）也剂量依赖性地降低了发作级别。组氨酸（500 mg/kg）对发作过程的保护作用分别被a一FMH（5，10和20协g，侧脑室注射）和组胺HI受体拮抗剂pyrilamine（l，2和5 mg/kg，腹腔注射）所阻断，而组胺H:受体拮抗剂zolantidine（2，5不11 10 mg/kg，腹腔注射）则不影响组氨酸的保护作用。PTZ前30 min侧脑室注射组胺H:受体拮抗剂elobenpropit（5和10卜g）剂量依赖性地延缓了点燃的形成过程，Clobenpropit （20协g）对点燃形成过程的延缓作用分别被组胺H3受体激动剂immePip（2拼g，侧脑室注射）和a一FMH（10林g，侧脑室注射）所抑制。点燃后的发作过程中，elobenpropit（2，5，10和20抖g，侧脑室注射）剂量依赖性地降低了发作级别，延长了肌阵挛潜伏时间和全身发作潜伏时间。Clobenpr叩it（20此）的保护作用分别被immepip（2，5和10林g，侧脑室注射），以一FMH（20和50卜g，侧!l画室注射）以及pyrilamine（l，2和5林g，侧脑室注射）所阻断，而组胺H:受体拮抗剂eimetidine(1.2和5卜Lg.侧脑室注射理IJ不影l]向elobenpropir的保护作用Clobenpropir（2不[15卜堪）增强了组氨酸（100和200 mg）对点燃后发作过程的保护作川。进步研究发现，组胺H，受体拮抗剂pyrilamine（1和5 mg/kg，腹腔注射）本身也加速点燃癫痴j的形成过程，而组胺HZ受体拮抗剂zolantidine（5 nlg/kg，腹腔注射）贝IJ不影响点燃癫痈的形成过程。最后，我们还比较了第一代组胺HI受体拮抗剂diphen场dramine（5 mg/kg，腹腔注射）和第二代组胺H，受体拮抗剂fexo化nadine（5 mg/kg，腹腔注射）对大鼠PTZ点燃癫痈形成过程的作用。完全点燃后大鼠海浙江人学医学院硕十论文内源性组胺对人鼠PTZ点嫩癫痛及点娜后记忆障碍的作用马、丘脑和下丘脑组胺含量较非点燃组明显下降，皮质有下降的趋势。结论:这些结果表明，脑内的内源性组胺可阻断或延缓大鼠PTZ点燃的形成过程，抑制大鼠PTZ点燃癫痈形成后的发作过程，其作用可能与脑内突触后的组胺H，受体和突触前的组胺H3受体有关:结果提示提示了活化脑内组胺能神经的药物可能用于预防和治疗慢性癫痈。2、内源性组胺对大鼠PTZ点燃癫病诱发的学习一记忆障碍的作用 目的:研究大鼠PTZ点燃癫痈对学习一记忆的作用和机制，并初步探讨内源性组胺对大鼠PTZ点燃癫痈诱发的学习记忆障碍的作用。方法:大鼠在放射状八臂（四臂放食物）迷宫训练成功后，隔日腹腔注射亚惊厥剂量（35 mg/kg）的PTZ，直至完全点燃。完全点燃后在同一迷宫中测一记忆的再现过程。海马组胺含量用化学荧光法测定。HE染色观察PTZ点燃对大鼠海马锥体神经元的影响。结果:完全点燃后第1至第18d，大鼠在放射状迷宫中的选择错误次数较对照组明显L