【摘 要】
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目的:膀胱尿路上皮肿瘤是最常见的癌症之一,全球范围内男性的发病率和死亡率均位居前十。本研究的目的是通过明确CD39在膀胱尿路上皮肿瘤中的表达分布,探究其作为膀胱尿路上皮肿瘤新型治疗靶点的可行性和有效性,为靶向CD39的临床应用奠定基础。方法:通过膀胱尿路上皮肿瘤/癌旁组织的单细胞转录组测序分析、组织芯片染色以及公共数据集的再分析明确CD39在膀胱尿路上皮肿瘤中的表达分布及其和靶向PD-L1治疗效果
【基金项目】
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国家自然科学基金 项目（ 82072852 ）； 华中科技大学自主创新研究基金项目（2019kfyRCPY004,2021GCRC040）；
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目的:膀胱尿路上皮肿瘤是最常见的癌症之一,全球范围内男性的发病率和死亡率均位居前十。本研究的目的是通过明确CD39在膀胱尿路上皮肿瘤中的表达分布,探究其作为膀胱尿路上皮肿瘤新型治疗靶点的可行性和有效性,为靶向CD39的临床应用奠定基础。方法:通过膀胱尿路上皮肿瘤/癌旁组织的单细胞转录组测序分析、组织芯片染色以及公共数据集的再分析明确CD39在膀胱尿路上皮肿瘤中的表达分布及其和靶向PD-L1治疗效果的关系。通过动物实验探究偏钨酸钠（POM-1,一种CD39抑制剂/CD39i）对膀胱尿路上皮肿瘤的治疗效果,再分离小鼠肿瘤组织内浸润的免疫细胞进行单细胞转录组测序,构建CD39i介导的肿瘤浸润免疫细胞亚群变化的全景图谱,解析CD39i抑制膀胱尿路上皮肿瘤进展的机制,并通过Batf3-/-小鼠模型（1型经典树突状细胞（c DC1）缺失模型）和NK细胞耗竭模型进行验证。最后通过系列动物实验探究CD39i与临床常用膀胱尿路上皮肿瘤治疗用药的联合应用效果。结果:膀胱尿路上皮肿瘤/癌旁组织的单细胞转录组测序分析、组织芯片染色以及公共数据集Imvigor210 RNA-seq的再分析结果表明CD39在膀胱尿路上皮肿瘤中的表达增高,且和肿瘤浸润CD8+T细胞的功能耗竭相关。动物实验结果表明CD39i能够显著抑制膀胱尿路上皮肿瘤的进展。流式细胞术以及单细胞转录组测序揭示CD39i增加了小鼠肿瘤内浸润的增殖期CD8+T细胞、NK细胞以及c DC1的比例。细胞通讯网络分析提示,NK细胞分泌的Xcl1可与c DC1/增殖型c DC1表面的Xcr1结合,而c DC1/成熟c DC1（m DC1）分泌的Il15和Il12b,则可与增殖期CD8+T细胞表面的受体Il15ra和Il12rb1/2结合。Batf3-/--c DC1缺失模型和NK细胞耗竭模型验证实验表明,无论是在c DC1缺失还是NK细胞耗竭的条件下,CD39i的抗肿瘤作用都被显著逆转。基于CD39i的联合治疗方案探索实验显示,CD39i与顺铂,而非与PD1/PD-L1靶向抑制剂,在治疗膀胱尿路上皮肿瘤上具有显著协同效应,且二者的联用明显增加了肿瘤内浸润的c DC1的比例。结论:CD39在膀胱尿路上皮肿瘤组织中呈高表达,并且预示着CD8+T细胞功能的耗竭。CD39是膀胱尿路上皮肿瘤治疗的潜在靶点,通过CD39i阻断CD39能够显著抑制小鼠膀胱尿路上皮肿瘤的进展。CD39i通过促进NK细胞的增殖和活化,进而募集c DC1/增殖型c DC1进入肿瘤,激活增殖期CD8+T细胞的抗肿瘤活性,从而达到抗肿瘤的作用。在CD39i介导的抗肿瘤作用中,NK细胞和c DC1是起效的关键。此外,CD39i与顺铂,而非PD1/PD-L1靶向抑制剂,在治疗膀胱尿路上皮肿瘤上具有显著协同效应,且这种协同效应可能和顺铂的细胞毒性诱导肿瘤细胞死亡继而释放大量ATP以及二者联用明显增加肿瘤内浸润c DC1的比例有关。
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