基于细胞类型特异性网络的细胞耦合地图构建与应用

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中药作用机制不清晰一直是制约中医药学科发展的瓶颈问题。中药多成分、多靶点、多途径调节人体疾病状态的特性是导致该问题的主要原因。从研究手段的角度来看,目前针对该问题的研究主要分为实验性研究和计算机辅助分析研究。前者能够解释中药对某一靶器官、靶细胞或者靶点的作用机制,但是却无法系统阐释其作用机制,且实验周期长、耗时耗力;后者为快速研究中药作用机制提供了方法与工具,但是其整合的数据忽略了细胞的特异性以及细胞之间的相互作用,因此在此数据基础上建立的模型并不一定能够描述真实的生物过程。当前的生物学研究产生了海量的基因组学、蛋白质组学和代谢组学数据,丰富了对生物底层运行规律的解释,但是由于缺乏有效的数据整合手段,当前的各类组学研究无法形成对生物体的系统性的认知,从而产生了信息孤岛效应。细胞是生命的基本单位,细胞之间通过相互作用得以完成更加复杂的生命活动。因此,要想形成对生命系统的系统性认知,就既要重视生命在细胞层次的运作规律,也要重视细胞之间的相互作用规律。对于中药这一类具有复杂成分的药物,建立能够同时整合细胞内部运作规律和细胞间相互作用规律的模型是实现其作用机制解析的必要条件。本研究基于细胞类型特异性网络构建了包括细胞内部生物网络和细胞间通讯耦合关系的细胞耦合地图。研究内容包括:(1)利用实体语法系统整合人体的生化反应数据与144类细胞的基因表达数据,得到144类细胞类型特异性网络;依据配体与受体的定位信息以及细胞间通讯关系,利用实体语法系统整合144类细胞类型特异性网络和144种细胞间的通讯数据,得到细胞耦合地图模型;利用Neo4j图数据库作为实体语法系统的表达工具,建立细胞耦合地图数据库。(2)基于细胞耦合地图,利用计算机技术建立在线平台,增加模型的复用性与易用性;并利用平台分别对小分子药物二甲双胍和戊聚糖多硫酸盐进行机制解析,以证明平台的合理性与可靠性。(3)基于细胞耦合地图中的细胞类型特异性网络解析雷公藤治疗类风湿性关节炎的作用机制。(4)基于细胞耦合地图中的细胞耦合关系解析雷公藤治疗类风湿性关节炎的细胞间效应传递机制。经过对上述内容的研究,本研究获得了以下结果:(1)构建得到细胞耦合地图,地图中包括144种细胞的生化反应数据及细胞间的通讯关系,共有节点7447047个,边13180548条。(2)建立细胞耦合地图在线平台,该平台提供药物靶点到疾病靶点的作用机制网络绘制和药效在不同细胞间的传递机制解析这两种功能;平台的解析结果表明二甲双胍通过调节脂质代谢治疗Ⅱ型糖尿病,戊聚糖多硫酸盐通过细胞间通讯网络起到调节免疫功能、治疗心血管疾病以及治疗关节炎的作用。(3)基于细胞耦合地图的研究发现雷公藤的9个有效成分通过18个靶点作用于21个类风湿性关节炎相关靶点,通过调节B淋巴细胞转录因子活性、胞外信号传递、细胞活化,发挥治疗类风湿性关节炎的作用;为了详细说明雷公藤的作用机制,提取其中一个子网络,经分析后发现雷公藤的有效成分Mairin通过抑制蛋白质PTPN1而抑制了类风湿性关节炎疾病相关靶点SYK的活化,从而最终调节了类风湿性关节炎的疾病状态。(4)在雷公藤的细胞间效应传递机制研究中发现雷公藤的药效能够通过细胞通讯网络,从B淋巴细胞传递到其他细胞,且以免疫细胞为主;同时发现B淋巴细胞的CSF2和TNF配体是雷公藤传递药效的最主要的信号输出源,这说明雷公藤通过B淋巴细胞中的配体作用于多类免疫细胞,从而对机体的免疫系统起到调节作用。综上所述,本研究利用实体语法系统整合了定性的生化反应数据和定量的基因表达数据,并依据配体和受体的定位信息进一步构建了包含细胞通讯网络的细胞耦合地图,解决了无法系统整合细胞层次和细胞间层次生物学知识的问题,并以解析雷公藤治疗类风湿性关节炎的作用机理为例,证明了本文所构建的细胞耦合地图确能解析药物的作用机理及细胞间的药效传递机制。人体是由多个子系统相互协作而组成的复杂系统,细胞耦合地图体现出了人体的整体性与系统性,这为朝向个性化医疗和药物筛选的生物虚拟人研究奠定了坚实的基础。
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