研究背景:据统计,中国2020年新发肺癌病例81万,死亡71万,约占癌症死亡总数的23.8%,肺癌为男性癌症死亡病例数的首位,占女性癌症死亡病例数的第二位,其中非小细胞肺癌占肺癌患者的85%。75%的肺癌在诊断时即为晚期,无法接受根治性手术。因此目前晚期非小细胞肺癌的治疗包括化疗、靶向、免疫等,但靶向治疗和免疫治疗均有一定的治疗指征,且在治疗过程中可能出现严重不良反应和耐药等情况,在靶向治疗或免疫治疗达到瓶颈时,化疗仍是无法取代的治疗方式。但有研究表明,一线化疗的中位生存期仅为8-12个月,并且随着病情进展,多系统的细胞毒性作用也逐渐累积,造成多系统的损伤。因此寻求一种更加温和、更加有效的治疗模式具有现实意义。在过去的20余年中,本单位不断探索可以替代化疗的“中国式”治疗方案,将微创冷消融术以“极寒之术”纳入中医外科学范畴,从中医学“寒热”理论出发,将冷冻消融技术与中医药相结合,用于癌症治疗,现已形成相对完整的学术体系。用冷消融联合中药的方案治疗晚期非小细胞肺癌,取得了显著的成果。因此,本研究开发冷消融联合中药治疗晚期非小细胞肺癌生存预后的临床预测模型,并进行外部验证。希望可以使冷消融联合中药的治疗模式获得更高的外推性,更好的发展中国式治疗方案,为临床中治疗晚期非小细胞肺癌患者提供更多的选择。目的:通过对北京中医药大学东方医院冷消融联合中药治疗晚期非小细胞肺癌数据进行回顾性研究,筛选冷消融联合中药治疗晚期非小细胞肿癌术后生存期的影响因子,建立冷消融联合中药治疗方式的生存预后模型。使用多中心前瞻性冷消融联合中药治疗数据进行外部验证,以评价模型的预测能力,从而为医生及患者提供参考。方法:本研究采集北京中医药大学东方医院肿瘤科2003年1月1日-2018年12月31日符合入组条件的ⅢB-Ⅳ期非小细胞肺癌患者,将纳入患者按7:3比例随机分为训练集和内部验证集。筛选2019年1月1日-2021年12月31日14家分中心单位的前瞻性冷消融联合中药治疗晚期非小细胞肺癌患者,对预测模型进行外部验证。提取患者信息:（1）人口学特征:姓名、冷消融联合中药治疗医院、病案号、性别、出生日期、是否具备危险因素（吸入放射性物质、长期接触煤气沥青等、长期接触含有放射性的金属矿、接触玻璃纤维的职业、接触石棉）、是否有吸烟史、是否有恶性肿瘤家族史。（2）首次诊断信息:首次诊断时间时间、病理类型。（3）冷消融诊断信息:疾病临床分期、TNM分期、冷消融手术时间、KPS评分、术前白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血红蛋白、血小板水平、术前血清蛋白水平、术前血清癌胚抗原水平。（4）全程抗癌治疗:是否手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗、生物免疫治疗。使用R软件lasso回归对相关因素进行筛选,纳入预测模型开发的影响因子。使用R软件对纳入的影响因子进行多因素Cox回归,并根据结果建立列线图临床预测模型。利用训练集、内部验证集和外部验证集对预测模型的区分度及校准度进行检验,评价临床冷消融联合中药治疗晚期非小细胞肺癌预测模型的预测能力。根据预测模型评分对患者进行危险分层,为冷消融联合中药方案的临床应用起到参考作用。结果:1.基线资料比较及影响因子筛选纳入北京中医药大学东方医院肿瘤科2003年1月1日-2018年12月31日符合入组条件的ⅢB-Ⅳ期非小细胞肺癌患者223例,将纳入患者按7:3比例随机分为训练集和内部验证集,训练集159人,内部验证集64人。纳入2019年1月1 日-2021年12月31日14家分中心单位的前瞻性研究患者共69人作为外部验证集。三组病例各指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。利用lasso回归筛选患者生存预后的独立影响因素,结果显示,手术年龄、吸烟史、恶性肿瘤家族史、临床分期、KPS评分、白细胞计数、血中性粒细胞百分比、血淋巴细胞百分比、血癌胚抗原水平、血清白蛋白水平为独立影响因素。2.临床预测模型的构建与验证利用R软件基于训练集建立冷消融联合中药治疗晚期非小细胞肺癌患者生存预后的12个月生存率、18个月生存率、24个月生存率的列线图临床预测模型。3.临床预测模型的验证区分度即预测模型将高风险个体和低分险个体进行区分的能力,通常采用Harrell一致性指数（C-index）及ROC曲线的曲线下面积AUC进行评价,校准度是衡量预测模型预测值与患者实际生存情况一致性的指标,常用校准曲线验证。3.1训练集的验证对构建好的模型进行区分度和校准度评价,其中C-index为0.876,预测12个月生存情况的ROC曲线的AUC为0.957,预测18个月生存情况的ROC曲线的AUC为0.996,预测24个月生存情况的ROC曲线的AUC为0.915。结合校准图,说明本预测模型具有较高的预测区分度和校准度。3.2内部验证内部验证的C-index为0.84,内部验证预测12个月生存情况的ROC曲线的AUC为0.974,预测18个月生存情况的ROC曲线的AUC为0.98,预测24个月生存情况的R0C曲线的AUC为0.937。结合校准图进行分析,说明本预测模型在内部验证中具有较高的区分度和校准度。3.3外部验证外部验证的C-index为0.845,外部验证预测12个月生存情况的ROC曲线的AUC为0.946,预测18个月生存情况的ROC曲线的AUC为0.941,预测24个月生存情况的ROC曲线的AUC是为0.919。结合校准图进行分析,说明本预测模型在内部验证中具有较高的区分度和校准度。3.4风险分层风险分层系统根据列线图将患者分为低危组（评分≤240分）和高危组（评分≥240分）。KM曲线显示三个队列各组间有显著差异（P＜0.0001）结论:1.该研究共纳入292例冷消融联合中药治疗晚期非小细胞肺癌患者。建立了冷消融联合中药治疗晚期非小细胞肺癌患者生存预后模型,并进行了验证,临床预测模型有较高的区度和校准度,预测效能好。2.研究发现手术年龄高于56岁、具有吸烟史、具有恶性肿瘤家族史、分期为IVB期,KPS评分低于80,白细胞计数低于8.7*10^9/L,血中性粒细胞百分比高于65%,血淋巴细胞百分比低于23.3%,血清癌胚抗原高于11.4pg/ml,血清白蛋白低于41.5g/L的患者预后较差,为影响冷消融联合中药治疗晚期非小细胞肺癌患者预后的独立因素。3.根据临床预测模型列线图评分可以将患者区分为高危组和低危组,低危组患者推荐采用冷消融联合中药治疗方案,高危组则不推荐。