NRG-1/Erbb在防治心梗大鼠心室重构中的作用及机制

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目的:本研究观察神经调节蛋白(neuregulin,NRG-1)对不同周龄大鼠心梗后心脏结构与功能的影响,比较NRG-1对不同周龄大鼠心脏保护效应中的作用。方法:动物实验:4周龄与8周龄雄性SD大鼠,分为青年对照组,青年心梗组(YMI),青年心梗给药组(YMI+NRG)和成年对照组,成年心梗组(OMI),成年心梗给药组(OMI+NRG)。其中经结扎冠状动脉左前降支建立急性心肌梗死模型,假手术组只开胸不结扎。人重组神经调节蛋白(NRG-1)经心肌内注射给药。所有研究均在建立急性心梗(AMI)后4周进行。称重法测左心室质量及重量指数,超声心动图评估左心室功能;HE染色观察心肌结构;天狼星红染色定量心肌胶原含量;α-SMA标记心肌纤维化程度;TUNEL评估心肌细胞凋亡。ELISA法测血清NRG-1含量;蛋白印迹法检测caspase-3,Bax,Bcl-2,VEGF及Erbb2的水平。细胞实验:细胞分组:对照组(常氧组),缺氧组,缺氧+NRG-1组。MTT法检测心肌细胞活性。结果:动物实验:(1)无论是青年或成年组,与心梗组相比,心梗给药组心质量指数明显改善(P<0.05);心梗给药组左室射血分数明显增加(P<0.05),左室收缩末内径,左室舒张末内径显著降低(P<0.05);YMI+NRG组改善程度比OMI+NRG组更高。(2)心梗组大鼠左室前壁梗死区组织结构紊乱,梗死交界区室壁增厚,并有大量增生组织,心肌胶原水平明显增多;心梗给药组梗死区范围缩小,室壁相对完整,梗死交界区室壁增厚减轻,增生组织减少,胶原纤维水平明显下降(P<0.05),与OMI+NRG组比较,YMI+NRG组心肌胶原水平更低(P<0.05)。与对照组相比,青年组和成年组心梗组和心梗给药组心肌组织中α-SMA表达增高(P<0.05),而给药组的α-SMA表达比心梗组减少(P<0.05),其中YMI+NRG组α-SMA表达减低更明显(P<0.05)。(3)心肌凋亡指数高低顺序:心肌梗死组>心梗给药组>与对照组(P<0.05),在青年和成年大鼠组中,心梗给药组和心梗组中caspase-3、Bax的表达上调,并呈逐渐增加的趋势;与心梗给药相比,Bcl-2蛋白在心梗中下调,与心梗组相比,心梗给药组中Erbb2及VEGF蛋白表达水平上调。与成年心梗给药组相比,青年心梗给药组caspase-3、Bax表达减少,Bcl-2、Erbb2以及VEGF表达增多(P<0.05)。细胞实验:与对照组相比,缺氧组心肌细胞活性明显降低(P<0.05),而NRG-1处理组心肌细胞活性明显增加。与缺氧组相比,NRG-1预处理的细胞中caspase-3和Bax明显减少,Bcl-2明显升高(P<0.05),NRG、Erbb2以及VEGF表达显著增加(P<0.05)。结论:1)NRG-1可抑制急性心肌梗死大鼠心肌重构,改善心脏结构与功能,对青少年期心肌梗死大鼠的疗效优于成年期;2)NRG-1可能通过促进急性心肌梗死大鼠心肌组织血管新生,减少心肌细胞凋亡,抑制心肌胶原合成,进而改善心功能。
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