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目的本实验通过腹腔注射NMDAR非竞争性抑制剂地卓西平马来酸盐（Dizocilpine,MK-801）制备精神分裂症（Schizophrenia,SCZ）小鼠模型,并予以腹腔注射A2B腺苷受体(A2B adenosine receptor,A2BAR)选择性拮抗剂PSB 603或A2BAR激动剂BAY 60-6583以探究SCZ发病过程中干预A2BAR对SCZ模型小鼠行为学改变和髓鞘损伤的保护作用。方法选用56只正常6周龄ICR雄性小鼠,按照随机分配原则将其分为四组,分别为对照组（Control组）、模型组（MK-801组）、模型+A2BAR拮抗剂组（MK-801+PSB组）、模型+A2BAR激动剂组（MK-801+BAY组）,每组14只。通过连续14 d腹腔注射MK-801（0.6 mg/kg/d）制备SCZ模型,干预组在注射MK-801第8天开始隔天进行腹腔注射A2BAR拮抗剂PSB 603（25μg/kg/d）或A2BAR激动剂BAY 60-6583（80μg/kg/d）,Control组每日腹腔注射等体积0.9%生理盐水。造模过程中监测小鼠体重变化,待造模周期结束后行Morris水迷宫（Morris water maze,MWM）实验检测各组小鼠学习记忆能力的改变,悬尾实验（Tail suspension test,TST）和强迫游泳实验（Forced swimming test,FST）检测各组小鼠抑郁样行为的改变,旷场实验（Open field test,OFT）和高架十字迷宫实验（Elevated plus maze,EPM）检测各组小鼠焦虑样行为的改变。行为学实验结束后取小鼠脑组织,用坚牢蓝染色（Luxol fast blue,LFB）观察各组小鼠胼胝体髓鞘染色情况;透射电镜观察各组间小鼠脑皮层髓鞘超微结构的变化;Western Blot分子生物学实验方法检测各组小鼠脑髓鞘标志物MBP、不同阶段少突胶质细胞（Oligodendrocytes,OLs）标志物NG2、Olig2及其分化阶段负性调节标志物GPR17蛋白表达量改变;免疫组化、免疫荧光实验观察各组小鼠脑髓鞘着色面积改变,NG2阳性细胞数改变,CC-1/Olig2及Ki67/Olig2双标阳性细胞数改变。结果1.各组小鼠体重增长变化及行为学结果显示:与Control组相比较,MK-801组小鼠体重增长明显减缓（P＜0.05）;游泳逃避潜伏期延长（P＜0.05）,穿越原平台所在位置的次数降低（P＜0.05）;悬尾实验不动时间增加（P＜0.05）;强迫游泳实验不动时间无统计学差异（P＞0.05）;旷场实验中央区域停留时间占比降低（P＜0.05）,边缘区域停留时间占比升高（P＜0.05）,区域内移动距离降低（P＜0.05）;高架十字迷宫实验进入开放臂次数及开放臂活动时间比例均无统计学差异（P＞0.05）。而与MK-801组相比较,MK-801+BAY组小鼠体重增长并无明显改善（P＞0.05）;游泳逃避潜伏期明显缩短（P＜0.05）,穿越原平台所在位置的次数明显增加（P＜0.05）;悬尾实验不动时间降低（P＜0.05）;强迫游泳实验不动时间无统计学差异（P＞0.05）;旷场实验中央区域停留时间占比增加（P＜0.05）,边缘区域停留时间占比降低（P＜0.05）,区域内移动距离增加（P＜0.05）;高架十字迷宫实验进入开放臂次数及开放臂活动时间比例无统计学差异（P＞0.05）。MK-801+PSB组小鼠相较于MK-801组小鼠在以上实验参数中均无明显差异（P＞0.05）。2.各组小鼠脑髓鞘损伤变化的结果显示:与Control组相比较,MK-801组小鼠脑皮层髓鞘标志物MBP着色范围降低（P＜0.05）,蛋白表达下调（P＜0.05）;胼胝体LFB染色着色少而浅,呈浅蓝色。电镜下髓鞘超微结构显示Control组小鼠髓鞘形态规则,呈圆形或椭圆形,结构致密完整、板层清晰可见、无水肿;MK-801组小鼠髓鞘形态不规则且出现髓鞘局灶性溶解、板层结构松散,大面积模糊不清,向有髓神经纤维内形成突起。而与MK-801组相比较,MK-801+BAY组小鼠脑皮层髓鞘MBP着色范围明显增加（P＜0.05）,MBP蛋白表达量上调（P＜0.05）;胼胝体LFB染色呈致密的深蓝色丝状物。电镜超微结构显示MK-801+BAY组小鼠髓鞘损伤明显改善,形态规则,呈圆形,结构完整致密,板层结构明显。MK-801+PSB组小鼠相较于MK-801组小鼠在以上实验参数中均无明显差异（P＞0.05）。3.各组小鼠不同阶段OLs标志物及OLs分化阶段负性调节标志物GPR17变化结果显示:与Control组相比较,MK-801组小鼠脑皮层CC-1+/Olig2+成熟OLs数量减少（P＜0.05）;OLs分化阶段负性调节标志物GPR17蛋白表达水平上调（P＜0.05）;NG2阳性少突胶质前体细胞（Oligodendrocyte precursor cells,OPCs）数量减少（P＜0.05）,NG2蛋白表达下调（P＜0.05）;少突胶质谱系细胞标志物Olig2蛋白表达下调（P＜0.05）。而与MK-801组相比较,MK-801+BAY组小鼠脑皮层CC-1+/Olig2+成熟OLs数量增加（P＜0.05）;GPR17蛋白表达降低（P＜0.05）;NG2阳性OPCs数量增加（P＜0.05）,NG2蛋白表达量上调（P＜0.05）,少突胶质谱系细胞标志物Olig2蛋白表达上调（P＜0.05）。MK-801+PSB组小鼠相较于MK-801组小鼠在以上实验参数中均无明显统计学差异（P＞0.05）。4.各组小鼠脑皮层少突胶质谱系细胞增殖变化结果显示:与Control组相比较,MK-801组小鼠脑皮层Ki67+/Olig2+处于周期活性阶段细胞数量减少（P＜0.05）。而与MK-801组相比较,MK-801+BAY组小鼠脑皮层Ki67+/Olig2+数量增加（P＜0.05）,同时MK-801+PSB组小鼠Ki67+/Olig2+细胞数量也明显增加（P＜0.05）。结论1.激活A2BAR可改善MK-801介导精神分裂症模型小鼠学习记忆功能下降、抑郁、焦虑样异常行为。2.激活A2BAR可促进MK-801介导精神分裂症模型小鼠脑内OLs增殖、分化、成熟过程,改善脑髓鞘损伤。