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研究背景:林奇综合征（Lynch syndrome,LS）是由DNA错配修复基因（Mismatch repair gene,MMR）MLH1、MSH2、MSH6和PMS2突变引起的常染色体显性遗传性疾病,LS最初是在遗传性结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）中被发现,又称遗传性非息肉性结直肠癌综合症（Hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC）,其特征是呈家族聚集性发病,可累及全身多个系统发生恶性肿瘤。有研究表明在女性LS患者中,子宫内膜癌（Endometrial Carcinoma,EC）是最常见的肠外肿瘤,其终身患病风险约40%～60%。林奇综合症相关子宫内膜癌（Lynch Syndrome–Associated Endometrial Cancer,LS-EC）患者约占所有EC患者的2%~5%。临床上约50%的LS女性首发恶性肿瘤为EC,故EC被称为女性LS患者的前哨癌,且在确诊后的10年内和15年内发生其他林奇相关恶性肿瘤的风险分别约为25%和50%。因此,在EC患者中筛查LS至关重要,可对确诊的LS患者进行严密随访检测,进而预防LS相关其他肿瘤的发生,并可对其亲属进行症状前遗传学检测。基因检测是诊断LS的金标准,但由于操作难度大,耗时长,费用昂贵,故临床尚未广泛实施。临床上常用临床筛查标准或通过手术后肿瘤标本的分子生物学检测对患者进行初筛,再对筛查的高危患者进行基因检测确诊。目前常用的临床筛查标准包括Amsterdam II标准和修订的Bethesda标准以及一些临床风险预测模型,虽然这些是基于CRC制定或开发验证的,对LS-EC筛查的敏感度低、漏诊率大,但临床筛查标准无需花费任何医疗费用,仅采集患者的临床资料信息即可,在分子检测尚未完全普及之前,我们应探索临床筛查标准的实用性,从而筛选出LS的高危人群。Amsterdam II标准和修订的Bethesda标准已常规用于LS-EC的临床筛查。PREMM5模型是对CRC患者进行LS筛查的风险预测模型,于2019年已纳入结直肠癌的美国国家综合癌症网络肿瘤学临床实践指南（National comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in oncology,NCCN Guidelines）,但尚未在EC病例中评估它的应用价值。该模型是网络在线应用工具,应用简单便捷,如能在EC患者中初步区分出MMR基因突变携带者和非携带者,则可广泛应用于LS-EC的临床筛查。有文献报道与散发型EC相比,LS-EC的发病较早,多伴有恶性肿瘤家族史。目前发病年龄、恶性肿瘤家族史作为临床基本信息已纳入临床筛查标准。但临床筛查标准都是基于CRC病例研究而制定的,没有对EC病例的发病相关因素及临床病理特征做充分评估,故用于筛查LS-EC的敏感性相对较低。关于经基因检测确诊的LS-EC患者的临床相关因素及临床病理特征的研究,国内尚无报道,国外文献报道结果也不一致。故需要探索有关LS-EC临床相关因素的特点,将其与现有的临床筛查标准相结合,或纳入风险预测模型,将会提高LS-EC的筛查率,从而指导进一步的遗传学检测,做好临床监测,预防LS相关其他肿瘤的发生。研究目的:1.通过PREMM5风险预测模型与AmsterdamⅡ标准和修订的Bethesda标准的比较,探讨PREMM5模型在LS-EC筛查中的临床应用价值。2.分析LS-EC的临床相关因素特点,探索与LS-EC密切相关的临床因素,为完善临床筛查标准进而提高LS-EC的筛查率奠定研究基础。研究方法:1.依纳入排除标准选取吉林大学第二医院2019年月11月至2020年11月因EC行手术治疗的患者共101例,所有入组患者均经病理证实;2.所有入组EC患者留取外周静脉血,采用二代高通量测序技术,进行基因检测,相关基因包括EPCAM、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、STK11、TP53、PTEN、MUTYH、BRCA1、MLH3;3.两名临床医生收集患者完整的个人及家族史资料,包括:患者的年龄、有无其他恶性肿瘤史及发病年龄、患者一级亲属及二级亲属的恶性肿瘤病史及发病年龄;4.根据临床采集的个人及家族史资料,应用PREMM5模型（https://premm.dfci.harvard.edu/）计算所有入组患者5个基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM）发生突变的累积风险系数,风险系数≥5%被界定为阳性;根据AmsterdamⅡ标准及修订的Bethesda标准对所有入组患者进行LS筛查。5.查阅所有入组患者的一般临床信息及病理资料。一般临床信息包括年龄、首发临床症状、月经生育史、体重指数、有无高血压及糖尿病病史、有无恶性肿瘤家族史、肿瘤标志物有无升高。病理资料包括病理分型、病理分期、分化程度、肌层浸润情况、肿瘤大小、子宫下段受累情况、有无淋巴结转移、脉管转移、远处转移及腹水/冲洗液细胞学检查结果。所有组织病理学检查由两位高年资病理科医生完成。6.采用SPSS22.0统计学软件对数据进行分析。研究结果:1.本研究中散发型EC患者的平均发病年龄为55.91±9.64岁。经基因检测确诊8例LS-EC患者的平均发病年龄为56.13±6.53岁,其中MLH1突变2例,MSH2突变3例,MSH6突变3例,PMS2突变0例。不同MMR突变患者的平均发病年龄不同,MLH1、MSH2、MSH6突变平均发病年龄分别为52岁、53.33岁、61.67岁。MSH6突变的发病年龄较晚。2.本研究中PREMM5模型和修订的Bethesda标准均确诊1例MLH1突变和2例MSH2突变者,且病例完全一致,均漏诊5例。Amsterdam II标准确诊1例MLH1突变和1例MSH2突变者,该2例均被PREMM5模型和修订的Bethesda标准确诊,漏诊6例。PREMM5模型误诊5例,修订的Bethesda标准误诊4例,Amsterdam II标准误诊0例。经统计学分析,PREMM5模型筛查LS-EC的敏感性及特异性与AmsterdamⅡ标准及修订的Bethesda标准相比,无统计学差异。3.本研究中LS-EC与散发型EC在临床首发症状、月经初潮年龄、月经周期情况、绝经状态、孕产次、流产次数、体重指数、高血压病史、有无肿瘤标志物升高、病理分型、病理分期、分化程度、肌层浸润深度、肿瘤大小、有无子宫下段受累、脉管浸润、淋巴结转移及腹水/冲洗液细胞学检查各方面均无统计学差异（P值均>0.05）。在有无恶性肿瘤家族史方面有统计学差异（P值<0.05）。4.本研究中LS-EC与散发型EC在有无糖尿病病史方面有统计学差异。分析糖尿病与LS的相关性,得出在95%置信区间下,P=0.024、OR值=6.750,即合并糖尿病的EC患者患有LS的风险系数是非糖尿病EC患者的6.75倍。5.不同MMR基因突变所致LS在发病年龄、临床首发症状、月经周期情况、绝经状态、孕产次、流产次数、体重指数、高血压病史、糖尿病病史、恶性肿瘤家族史、肿瘤标志物有无升高、病理分型、病理分期、分化程度、肌层浸润深度、肿瘤大小、有无子宫下段受累、脉管浸润、淋巴结转移及腹水/冲洗液细胞学检查各方面均无统计学差异（P值均>0.05）。研究结论:1.本研究结果显示PREMM5模型筛查LS-EC的敏感性及特异性与AmsterdamⅡ及修订的Bethesda两种临床筛查标准相当,而且临床应用简单便捷,可用于LS-EC的临床筛查。2.LS-EC的平均发病年龄为56.13±6.53岁,与散发型EC相比无显著差异;LS-EC患者多合并有糖尿病,伴有恶性肿瘤家族史。3.合并糖尿病的EC患者患有LS的风险系数是非糖尿病EC患者的6.75倍,提示糖尿病可能是女性LS患者EC发病的高危因素,可指导临床医生对伴有糖尿病的EC患者积极行LS的筛查。但糖尿病能否纳入以及如何纳入LS的临床筛查标准或风险预测模型,以提高临床筛查的敏感性有待大样本研究进一步探讨。4.本研究结果显示LS-EC与散发型EC相比,在临床首发症状、月经初潮年龄、月经周期情况、绝经状态、孕产次、流产次数、体重指数、高血压病史、肿瘤标志物有无升高、病理分型、病理分期、分化程度、肌层浸润深度、肿瘤大小、有无子宫下段受累、脉管浸润、淋巴结转移及腹水/冲洗液细胞学检查各方面均无显著差异。但本研究样本量小,还需多中心、前瞻性、大样本进一步研究分析。