【摘 要】
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背景:恶性肿瘤不仅是一种基因病,也可被认为是一种代谢性疾病。尽管在过去的几年里人们越来越认识到代谢重编程是肿瘤的一个重要标志,但对代谢重编程的调节仍未完全了解。与其他众所周知的促癌基因并已作为重要肿瘤靶标的家族成员EGFR和Her2不同,关于Her4在肿瘤中的研究相对较少。我们在前期研究中发现,Her4可保护神经母细胞瘤细胞免受多种细胞应激并诱导化学耐药性;同时骨肉瘤患者中Her4的高表达与不良预
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（NO.8187100493、81972517）
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背景:恶性肿瘤不仅是一种基因病,也可被认为是一种代谢性疾病。尽管在过去的几年里人们越来越认识到代谢重编程是肿瘤的一个重要标志,但对代谢重编程的调节仍未完全了解。与其他众所周知的促癌基因并已作为重要肿瘤靶标的家族成员EGFR和Her2不同,关于Her4在肿瘤中的研究相对较少。我们在前期研究中发现,Her4可保护神经母细胞瘤细胞免受多种细胞应激并诱导化学耐药性;同时骨肉瘤患者中Her4的高表达与不良预后之间存在正相关,且Her4促进了在不利条件下骨肉瘤细胞的存活和化学耐药性。近年来,越来越多的研究表明Her4在不同类型肿瘤中的致癌作用,但仍缺乏对Her4如何参与肿瘤发生的完整了解,特别是其在肿瘤代谢重编程中的潜在作用未曾有过具体报道。目的:研究Her4在调节肿瘤代谢重编程中的作用及可能的相关机制。方法:（1）通过蛋白免疫印迹实验检测不同肿瘤细胞系中的Her4表达水平。（2）通过代谢组学,Seahorse实验等方法研究Her4在不同类型肿瘤细胞系中对肿瘤代谢重编程的影响。（3）通过蛋白质免疫印迹、实时定量PCR、免疫共沉淀等方法探究Her4促进肿瘤代谢重编程可能的分子作用机制。（4）构建裸鼠原位移植瘤模型,利用18F-FDG micro PET/CT扫描等方法研究Her4在体内对肿瘤代谢重编程的影响,通过组织蛋白免疫印迹等方法进一步验证其可能的分子作用机制。结果:我们发现在肿瘤中Her4表达的上调能促进肿瘤的代谢过程,主要包括增加的糖酵解、线粒体生物合成及氧化磷酸化、谷氨酰胺分解等,且这些代谢途径的改变在一定程度上协同促进了肿瘤的发生;我们还发现Her4可以同时通过CIP2A介导的c-Myc S62磷酸化的增加和GSK3β介导的c-Myc T58磷酸化的降低来促进c-Myc蛋白的稳定,从而激活c-Myc信号通路;体内实验进一步验证了Her4可以激活c-Myc信号通路,促进肿瘤葡萄糖摄取和生长。结论:Her4通过不同的信号通路调控c-Myc信号轴,促进c-Myc蛋白稳定从而促进肿瘤代谢重编程。本研究的发现对Her4参与肿瘤发生发展提供了新的观点和的深入了解,并可能会为未来肿瘤的靶向代谢治疗带来新的机会。
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