化疗结合EGFR靶向抑制是结直肠癌中最为有效的方法之一,但是化疗产生的药物抗性仍是提高治疗效果的一大阻碍。IRElα-XBP1s信号通路是未折叠蛋白反应的经典信号通路,作为细胞的存活机制,在多种恶性肿瘤中都有激活,并且对肿瘤的发生发展,复发转移和药物抗性起到促进作用。因此,IRE1α-XBP1s通路可能可以作为结直肠癌化疗抗性的一个关键的潜在靶点。在本研究中,我们检测了结直肠癌患者标本中EGFR及IRE1α的活化状况,IRE1α的磷酸化水平和XBP1s的剪切水平都存在异常升高,并且这一现象与EGFR的高表达相关。结肠癌细胞系中EGFR的激活可以促进IRE1α的磷酸化水平和XBP1s的剪切;相反地,抑制EGFR则会下调IRE1α-XBP1s信号通路。进一步地,我们通过Western blot检测了 EGFR信号通路下游蛋白的激活情况及IRE1α的磷酸化水平,p-ERK表现出与p-IRE1α相一致的变化;接下来我们用激酶抑制剂进行了验证,结果发现抑制ERK的活性可以逆转EGFR激活所引起的IRE1α-XBP1s信号激活。此外,免疫共沉淀实验提示ERK存在与IRE1α的相互作用关系。同时,我们发现,在HCT116和SW480中抑制IRE1α-XBP1s信号可以抑制EGFR激活所驱动的结直肠癌细胞增殖。进一步研究发现,化疗药奥沙利铂可以诱导肿瘤细胞的IRE1α-XBP1s信号激活,而靶向EGFR的单抗西妥昔可以抑制这一现象。体内和体外的实验都表明,化疗药奥沙利铂联合靶向EGFR的西妥昔单抗可以通过降低化疗抗性提高其治疗效果。综上所述,IRE1α的核酸酶活性在结直肠癌中异常激活,并且,EGFR通过EGFR-MEK-ERK通路激活IRE1α-XBP1s信号通路。IRE1α-XBP1s信号通路可能参与了 EGFR驱动的肿瘤细胞增殖活动。西妥昔单抗可以逆转奥沙利铂所诱导的IRE1α-XBP1s信号通路激活,进而增强奥沙利铂的抗肿瘤效果。我们的研究阐释了一条EGFR靶向治疗的新机制,即EGFR可以抑制化疗引起的IRE1α-XBP1s激活,减少化疗抗性的产生,提高治疗效果,为结直肠癌的临床治疗提供了一定的参考。