体外循环（cardiopulmonary bypass,CPB）下心脏直视手术已经成为治疗心脏疾病的一种重要手段。目前,全球每年约实施100-125万例心脏手术。心脏手术是异体血制品输注量较大的手术种类之一,消耗了手术用血总量的近80%,占美国全国用血总量的10%到15%。多项研究表明,输注异体血制品会增加患者不良预后的发生风险。目前,对异体红细胞（red blood cell,RBC）输注的研究较多,多数研表明输注RBC会剂量依赖性地增加心脏手术后的死亡及并发症的发生风险,尤其会增加术后感染风险。然而,对于血小板（platelet,PLT）和/或新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma,FFP）的输注是否会增加心脏手术后死亡及并发症的发生风险,我们仍知之甚少。这主要是因为RBC是心脏手术中使用最多的血制品,输注FFP和PLT的患者相对较少,而研究中多数样本量较小,不足以支持将FFP和PLT分别进行研究,这使得我们难以确定单独输注任何一种血液制品对预后产生的影响。异体血制品是一种稀缺且昂贵的医疗资源。一直以来,如何减少心脏手术患者围术期异体血制品的输注,都是一个亟待解决的临床问题。已有多项研究证实,在围术期采用适当的血液保护方法可以显著降低并发症及死亡发生风险。急性等容血液稀释（acute normovolemic hemodilution,ANH）作为一种性价比高、简单易行的血液保护方法,近年来吸引了更多临床医生的关注。然而,关于ANH是否能够减少异体血制品的输注并改善预后,目前仍存在争议。另外,对于ANH在心脏手术中的应用的另一个重要的争论点是ANH的采血量,即大量ANH是否可以达到比小量ANH更有效的“节约血制品”效应。由此,我们设计了以下四个部分研究。第一章体外循环下心脏手术中异体血制品输注对患者预后的影响目的探讨在CPB下心脏手术患者中,输注RBC、FFP和PLT三种异体血制品对术后死亡和感染并发症发生风险的影响。方法回顾性收集四川大学华西医院（2011.07.01—2017.06.30）和浙江大学医学院附属第二医院（2013.09.01—2017.06.30）接受CPB下心脏手术患者的临床资料。首先在总体样本中对输注血制品和未输注任何血制品患者的临床资料和预后进行比较,应用多因素Logistic回归分析评估三种血制品输注对结局事件发生率的影响。然后对输注RBC、FFP和PLT三种异体血制品的患者分别进行倾向评分匹配,在匹配后的数据集中应用多因素Logistic回归分析方法分别评估输注RBC、FFP和PLT三种异体血制品与心脏手术后死亡和感染并发症发生风险之间的关系。最后,应用Meta分析方法对两中心数据进行分层分析。主要结局为院内全因死亡率。次要结局为院内感染并发症的发生率,包括:肺部感染、手术切口感染、导管相关性血行感染和脓毒血症。结果本研究一共纳入了8238名患者,其中109例患者（1.3%）死亡,812例患者（9.9%）术后发生感染并发症,4937例患者（59.9%）接受了至少一种血制品的输注。与没有输注任何异体血制品的患者相比,输注任何一种异体血制品都会显著增加院内全因死亡率（2.0%vs.0.18%;P＜0.001）和感染并发症发生率（13.3%vs.4.8%;P＜0.001）。任何一种异体血制品的输注都与死亡风险呈剂量依赖性相关,RBC、FFP和PLT的输注量每增加1个单位,患者死亡风险分别增加18%、24%和12%（RBC:OR:1.18,95%CI:1.14-1.22;FFP:OR:1.24,95%CI:1.18-1.30;PLT,OR:1.12,95%CI:1.07-1.18）。术后死亡和感染并发症的发生风险与异体血制品总量之间也呈剂量依赖性相关,血制品输注总量每增加3个单位,术后死亡（OR:1.88,95%CI:1.70-2.08）和感染并发症（OR:1.18,95%CI:1.43-1.57）发生风险分别增加88%和18%。结论CPB下心脏手术围术期输注RBC、FFP和PLT三种异体血制品是术后死亡及感染并发症发生的独立危险因素,并且术后死亡及感染并发症发生风险随三种异体血制品输注总量的增加呈剂量依赖性增加。第二章小量急性等容血液稀释对体外循环下心脏手术患者围术期异体血制品输注和预后的影响目的探讨在CPB下心脏手术患者中应用小量ANH和围术期异体血制品输注、术后并发症发生风险之间的关系。方法回顾性收集浙江大学医学院附属第二医院（2013.09.01—2018.09.30）CPB下心脏手术患者的临床资料。应用倾向评分匹配（1:3）和Logistic回归分析方法评估小量ANH对院内全因死亡及并发症发生风险的影响。血红蛋白（hemoglobin,Hb）的组间和时间点间比较采用重复测量方差分析。小量ANH是指采血量=体重（kg）×5～8m L/kg。主要结局为围术期RBC的平均输注量。次要结局为围术期RBC的输注率、FFP、PLT的输注率和输注量、院内全因死亡及其他并发症（包括感染并发症、心血管系统严重并发症、大量胸腔积液、脑卒中、心脏手术相关性急性肾损伤（cardiac surgery-associated acute kidney injury,CSA-AKI）、术后严重出血（12h胸腔引流量＞1000m L）、二次开胸手术）的发生率。结果本研究中ANH组和非ANH组分别有330名患者和990名患者匹配成功。与术中没有实施小量ANH的患者相比,术中实施小量ANH的患者围术期RBC输注量（2.2±4.2 vs.3.3±5.2单位/人,P=0.001）和输注率（41.2%vs.52.5%,P＜0.001）均显著降低,围术期FFP的输注量（291±608 vs.430±808m L/人,P=0.004）、输注率（24.8%vs.32.1%,P=0.013）也明显降低。而小量ANH对PLT的输注情况并没有产生明显影响。单因素Logistic回归结果表明,小量ANH可以显著降低术后低心排综合征（OR:0.27,95%CI:0.08-0.87,P=0.029）和CSA-AKI的发生风险（OR:0.77,95%CI:0.60-0.99,P=0.041）,但将RBC输注作为校正因素进行多因素回归后,小量ANH对低心排综合征的发生不再具有明显影响（OR:0.31,95%CI:0.09-1.03,P=0.056）。结论心脏手术中实施小量ANH可以减少围术期、术中RBC和FFP的输注量和输注率,但对PLT的输注并没有产生明显影响。实施小量ANH还可以降低术后CSA-AKI的发生风险。第三章大量急性等容血液稀释在体外循环下心脏手术中-高输血风险患者中应用的安全性、可行性分析目的1、评价CPB下心脏手术中-高输血风险患者中实施大量ANH方案的安全性、可行性,为后续研究的开展提供参考依据。2、以第二部分数据中实施小量ANH患者的围术期血制品输注量、输注率和并发症发生率为对照,评价CPB下心脏手术中-高输血风险患者中实施大量ANH是否可以进一步降低围术期异体血制品的输注。方法前瞻性收集浙江大学医学院附属第二医院（2019.05—2020.04）CPB下心脏手术、输血风险评分工具（Transfusion Risk Understanding Scoring Tool,TRUST）评分≥2分的患者。筛选出本研究第二部分中实施小量ANH的患者,以其围术期血制品输注量、输注率和并发症发生率为对照,评估实施大量ANH患者围术期异体血制品的输注和并发症发生情况。大量ANH是指采血量=体重（kg）×12～15m L/kg。血气分析、PLT计数和TEG结果采用重复测量方差分析。主要结局为围术期RBC的平均输注量,相比基线水平减少1单位则认为大量ANH可以进一步降低心脏手术围术期异体血制品的输注。可行性评价指标为:研究对象入组率;ANH失败率,规范外血制品输注;对研究入组的前50%患者进行中期安全性分析,安全性评价指标为:院内死亡及其他并发症（包括严重心血管并发症、脑卒中、肺部感染、大量胸腔积液、CSA-AKI、术后严重出血（12h胸腔引流量＞1000m L）、二次开胸手术）的发生率,若高于基线水平2倍,则考虑终止临床试验。结果本研究共筛选110名患者,最终纳入74名患者,入组率为72.7%,6名患者ANH未达到预期采血量（7.5%）,没有患者接受规范外输血。对照组小量ANH患者围术期RBC平均输注量为1.5±2.2单位/人,输注率为41.3%。本研究中共有18名患者（24.3%）围术期输注了RBC,平均输注量为0.5±1.1单位/人。与小量ANH患者相比较,实施大量ANH的患者围术期RBC人均输注量减少了1个单位,输注率降低了17%。ANH平均采血量为776±127m L,平均术中出血量为300 m L。研究入组的前50%患者中（n=36）,术后并发症发生率均没有超过基线水平2倍。所有患者中,术后新发房颤发生率为12.2%（n=9）,急性心力衰竭发生率为8.1%（n=6）,大量胸腔积液发生率为1.4%（n=1）,CSA-AKI发生率为33.8%（n=25）,术后严重出血发生率为8.1%（n=6）,二次开胸手术发生率为1.4%（n=1）,平均ICU停留时间为4.0±1.8天,平均术后住院时间为10.9±4.7天。结论本研究表明,CPB下心脏手术中的大量ANH实施方案是安全、可行的。与实施小量ANH的患者相比,实施大量ANH可以进一步减少围术期RBC的平均输注量和输注率,而且没有增加并发症的发生率。第四章不同量急性等容血液稀释对体外循环下心脏手术中-高输血风险患者围术期异体血制品输注及预后影响的随机对照研究目的采用随机对照的方法,进一步探讨在CPB下心脏手术中-高输血风险患者中,与实施小量ANH的患者相比,大量ANH是否可以进一步减少围术期异体血制品的输注。方法将浙江大学医学院附属第二医院（2020.05—2021.01）CPB下心脏手术、TRUST评分≥2分的患者按照1:1比例随机分为两组:小量ANH和大量ANH。本研究对受试者和结局评估者设盲,随访至术后90天。血气分析、PLT计数和TEG结果采用重复测量方差分析。应用相关分析评估术后严重出血患者的TEG结果与术后12h引流量之间的关系。应用多元线性回归评价ANH采血量与围术期RBC输注量之间的关系,应用多因素Logistic回归评估大量ANH对围术期RBC输注率的影响。主要结局为围术期RBC的平均输注量。次要结局为围术期RBC的输注率、FFP、PLT的输注率和平均输注量、术后90天内全因死亡及其他并发症（包括新发房颤、急性心力衰竭、肺部感染、大量型腔积液、手术切口感染、CSA-AKI、脑卒中、术后严重出血（12h引流量＞1000m L）、二次开胸手术）的发生率。结果本研究共筛选159名患者,最终纳入110名患者,小量ANH组和大量ANH组各纳入55人。共有36名患者（32.7%）接受了RBC输注,平均输注量为0.8单位/人。与小量ANH组相比,大量ANH可以进一步降低围术期RBC的平均输注量（0.4±.0.8vs.1.2±2.0单位/人,P=0.005）和输注率（23.6%vs.41.8%,P=0.042）。FFP、PLT的平均输注量和输注率两组间无明显统计学差异。大量ANH组患者的术后严重出血发生率明显低于小量ANH组（3.6%vs.18.2%,P=0.029）,其余并发症发生率两组间无明显统计学差异。ANH采血量（标准化偏回归系数:-0.242,P=0.002）、术后第一天Hb浓度（标准化偏回归系数:-0.359,P＜0.001）与围术期RBC输注量呈负相关,而术前脑卒中病史（标准化偏回归系数:0.198,P=0.017）和ASA分级（标准化偏回归系数:0.193,P=0.021）与围术期RBC输注量呈正相关。将ANH采血量加入到由异体血制品输注相关危险因素建立的线性回归模型中,回归模型对因变量变异的解释程度（R~2）增加了约5%,达到36%。多因素Logistic回归结果表明,心脏手术中实施大量ANH可以显著降低围术期RBC输注率（OR:0.37,95%CI:0.15-0.89,P=0.026）。结论与实施小量ANH的患者相比,心脏手术中实施大量ANH可以进一步减少RBC的输注量,而且随着ANH采血量增加,RBC输注量呈下降趋势。与小量ANH相比,实施大量ANH后患者围术期RBC输注风险可降低73%。此外,研究中还发现心脏手术中实施大量ANH的患者术后严重出血发生率较低,初步得到支持大量ANH在心脏手术中应用的结论,但仍需要后续大样本量研究进一步证实。