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乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球性的重大公共卫生问题,全球约有两亿四千万慢性乙肝感染者,这些人都有发展为肝衰竭、肝硬化以及肝癌的高风险。我们先前的研究发现钠离子-牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)是HBV及其卫星病毒丁型肝炎病毒(HDV)的功能性受体。NTCP是肝脏中重要的胆酸转运蛋白,其表达主要在肝脏中,并受到由多种转录因子组成的复杂网络的调节。已知维甲类X受体alpha(RXRα)和法尼醇X受体(FXR)是肝细胞富集型的核受体蛋白,在胆酸代谢中发挥重要作用。RXRα在众多核受体中非常独特,是其它二型核受体,如维甲酸受体(RAR)和FXR等,共同的专性异源二聚体伴侣蛋白。RXRa缺失的小鼠胚胎致死,在成人肝脏中RXRα是三个亚型中表达最高的,表明其可能发挥重要作用。我们发现在树鼩原代肝细胞(PTH)及稳定转染了人NTCP的HepG2细胞(HepG2-hNTCP)中,用siRNA降低RXRα的表达能显著促进HBV的感染,而用RXRα的激动剂贝莎罗汀(Bexarotene)处理细胞,能浓度依赖地抑制HBV感染,但HBV接种后降低RXRα的表达或用贝莎罗汀激活RXRα对病毒感染影响甚微。在RXRα众多肝细胞富集型的伴侣蛋白中(包括FXR、RARα、LXRα等),仅肝X受体alpha(LXRα)具有与RXRα相同的效应---负调控HBV早期感染,RXRα可能通过与LXRα的相互作用调节HBV感染。进一步的实验表明,贝莎罗汀处理能抑制HepG2-hNTCP细胞中[3H]-牛磺胆酸的摄取,而降低RXRa的表达能促进[3H]-牛磺胆酸的摄取,同时增强NTCP的蛋白表达。RXRα是肝脂质代谢的主要调控因子,RNA-seq和质谱分析结果表明在缺失RXRα时,细胞内花生四烯酸代谢途径整体下调。前列腺素是由花生四烯酸产生的一系列脂类介质,参与调节多种感染性疾病。我们发现抑制前列腺素合成途径中两个关键合酶PTGES和PTGDS,能增强HBV早期感染。这些工作能为我们研究HBV感染的调节机制提供新的认识和思路,同时表明调节RXRα的活性可能帮助治疗HBV感染。