目的及意义:1 借助数据挖掘方法和平台,分析总结刘雁峰教授治疗反复种植失败（recurrent implantation failure,RIF）的用药规律和临证思路。2探究二补助育改良方对肾虚血瘀型RIF患者的中医证候改善情况、再次进周后基础血清性激素水平、取卵结局以及移植结局的临床疗效。研究方法:1采用数据挖掘法,借助“古今医案云平台（V2.3.5）”,收集2019年09月至2021年12月北京中医药大学东直门医院妇科刘雁峰教授门诊RIF患者病历数据。根据患者所处体外受精（in vitro fertilization,IVF）/卵细胞浆内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection,ICSI）周期的不同将处方分为“移植前期”和“围移植期”,分别进行数据筛选与清洗、建立数据库、标准化处理、汇总挖掘等操作,分析刘雁峰教授治疗RIF的高频药味、性味归经、关联及聚类情况等,总结用药经验和临证思路。2采用自身前后对照研究设计,收集2019年09月至2022年03月北京中医药大学东直门医院妇科刘雁峰教授门诊符合肾虚血瘀型的RIF病例作为观察组,在观察组患者再次进入常规IVF/ICSI周期前予连续口服二补助育改良方1-3疗程（3个月为1疗程,累计服药,月经期间不停药）治疗,于治疗前、治疗后分别对观察组RIF患者中医证候积分情况进行评分、记录、统计,对比分析观察组患者在治疗前、后中医证候总分、月经情况（主症积分）、次症积分上的差异,进而评价二补助育改良方对肾虚血瘀型RIF患者的中医证候改善情况。根据患者自身治疗意愿,采用前瞻性队列研究设计,除观察组之外,另收集2019年09月至2022年03月首都医科大学朝阳医院生殖医学中心的RIF门诊病例作为对照组,对照组采用空白对照,未予二补助育改良方干预,入组后再次常规进入周期行IVF/ICSI。入组前统计观察组与对照组两组患者基线资料是否等齐（基线资料包括年龄、不孕年限、既往周期失败次数、既往种植失败次数、既往孕产次、既往流产次、基础血清性激素水平、既往宫腔操作次数、体质指数（body mass index,BMI））;于再次进周前检测两组患者基础血清性激素水平——血清促卵泡激素（follicle stimulating hormone,FSH）、促黄体素（luteinizing hormone,LH）、抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone,AMH）;记录再次取卵结局——获卵数、受精数、优胚数、有效胚胎数;统计再次胚胎移植结局——胚胎着床率、临床妊娠率;对比分析观察组与对照组两组患者再次进周的基础血清性激素水平、取卵结局、胚胎移植结局中的差异情况,进而评价二补助育改良方对RIF患者再次进周后卵巢功能及取卵、移植结局的临床疗效。研究结果:1 刘雁峰教授治疗RIF用药规律分析1.1 一般资料本研究共收集患者92例,最终纳入58例,完整处方138张,其中移植前期93张,围移植期45张。移植前期患者平均年龄为（37.10±4.56）岁,围移植期患者平均年龄为（37.20±4.47）岁。1.2 高频药味移植前期前10味药物依次为:黄精、女贞子、熟地黄、葛根、升麻、枸杞子、郁金、丹参、鳖甲、沙苑子、桑葚;围移植期前10味药物依次为:骨碎补、川续断、丹参、桑寄生、郁金、葛根、升麻、鳖甲、鸡血藤、黄精。1.3 性味归经移植前期药性以微寒、平、温为多;药味以甘、苦、辛为多;归经以肝、肾、肺、脾、胃、心经为主。围移植期药性以微寒、温、平为多;药味以甘、苦、辛为多;归经以肝、肾、肺、脾、心、胃经为主。1.4 关联分析移植前期药物关联主要为黄精、女贞子、熟地黄、葛根、升麻、枸杞子的组合;围移植期主要为川续断、桑寄生、骨碎补、丹参、郁金、葛根、升麻的组合。1.5 聚类分析移植前期核心类群为“女贞子、黄精、熟地黄、枸杞子、升麻、葛根、丹参、郁金、鳖甲、桑葚、沙苑子”;再进一步对核心类群进行划分,可分为女贞子、黄精、熟地黄、枸杞子;葛根、升麻;丹参、郁金;鳖甲;沙苑子、桑葚。围移植期核心类群为“桑寄生、川续断、骨碎补、郁金、丹参、葛根、升麻、鳖甲”;再进一步对核心类群进行划分,可分为骨碎补、川续断、桑寄生;丹参、郁金;葛根、升麻;鳖甲。2 二补助育改良方治疗RIF临床疗效观察2.1 二补助育改良方对肾虚血瘀型RIF患者中医证候改善情况统计分析观察组患者治疗前、后中医证候积分情况。治疗前中医证候总分平均为（15.36±4.09）,治疗后中医证候总分平均为（7.43±3.11）;治疗前主症总分平均为（10.21±2.90）,治疗后主症总分平均为（4.86±2.59）;治疗前次症总分平均为5.50（3.25-7.00）;治疗后次症总分平均为2.50（2.00-3.00）;治疗后观察组患者在经量、经色、血块、经行腹痛四方面均有显著改善;并且腰膝酸软/疼痛、头晕耳鸣、性欲淡漠、阴中干涩、面唇色黯/有斑的情况也均有显著改善;表明二补助育改良方对肾虚血瘀型RIF患者中医证候改善作用较为显著（以上P均＜0.05）。2.2 二补助育改良方对RIF患者基础血清性激素、取卵及移植结局疗效观察2.2.1 一般资料及基线资料比较统计分析观察组、对照组两组患者入组前基线资料。结果显示,观察组与对照组在妊娠次数、既往周期失败次数中差异有统计学意义（P＜0.05）;而在年龄、不孕年限、既往种植失败次数、血清FSH及FSH/LH、宫腔操作次数、BMI中差异均无统计学意义（P＞0.05）;可以认为观察组与对照组两组患者基线资料基本相齐,具有可比性。2.2.2 基础血清性激素水平统计分析观察组、对照组两组患者再次进周前的基础血清性激素水平。观察组平均 AMH 为 2.50（0.99-3.93）ng/ml,对照组为 1.00（0.53-1.57）ng/ml,P=0.030;观察组平均基础FSH为7.00（6.02-9.31）mIU/ml,对照组为7.77（6.60-10.90）mIU/ml,P=0.184;观察组平均 FSH/LH 为（2.35 ±1.00）,对照组为（2.75±1.22）,P=0.212;以上表明二补助育改良方能够提高观察组血清AMH水平,改善卵巢储备;并能一定程度上降低观察组血清FSH水平及FSH/LH 比值,改善卵巢功能。2.2.3 再次取卵结局统计分析观察组、对照组两组患者再次取卵的相关结局指标。观察组平均获卵数为 7.00（5.25-9.75）个,对照组为 4.00（2.00-6.75）个,P=0.010;观察组平均受精胚胎数为5.00（3.00-6.00）个,对照组为3.00（2.00-6.00）个,P=0.102;观察组平均有效胚胎数为2.50（2.00-4.75）个,对照组为2.00（1.00-3.00）个,P=0.036;观察组平均优胚数为2.50（2.00-3.75）个,对照组为3.00（2.00-4.00）个,P=0.787;以上表明二补助育改良方能够增加观察组再次进周后的获卵数和有效胚胎数,并能一定程度上增加卵子受精数,改善再次取卵结局。2.2.4 再次移植结局统计分析观察组、对照组两组患者再次行胚胎移植的结局指标。观察组胚胎着床率为64.71%,照组为36.36%,P=0.111;观察组临床妊娠率为41.18%,对照组13.64%,P=0.071;二补助育改良方在一定程度上提高了观察组患者的胚胎着床率及临床妊娠率,改善胚胎再次种植结局。结论及意义:1 数据挖掘结果显示,刘雁峰教授治疗RIF的总体用药规律为:根据患者所处IVF/ICSI时期的不同分“移植前期”和“围移植期”分期论治;注重肾肝,兼顾心肺脾;用药以“平补”、“甘补”为主;重视阴阳互根互用,升降平衡;多用对药、角药以及“多经同入,多效同存”之品,组方巧妙,相辅相成。在移植前期,以“女贞子、黄精、熟地黄、枸杞子、升麻、葛根、丹参、郁金、鳖甲、桑葚、沙苑子”为核心处方;当进入围移植期,则以“骨碎补、川续断、桑寄生、丹参、郁金、葛根、鸡血藤”为核心处方;进一步分析可以发现,围移植期的核心处方组成与“二补助育改良方”主方相吻合;其次,结合药味关联及类群规律,可以发现围移植期核心处方的细分类群符合二补助育改良方君、臣、佐、使的组方结构;再次,对围移植期核心处方进行功效分析可以发现,该方兼顾补肾、活血之主要病机,符合二补助育改良方治疗“肾虚血瘀”RIF的主要证型特点;体现了对肖承悰教授学术思想的传承发扬。2 在前期团队工作的基础上,本研究通过自身前后对照设计发现,二补助育改良方能够显著改善RIF患者中医肾虚血瘀证候及月经情况;通过前瞻性队列研究发现,二补助育改良方能够提高患者血清AMH水平,增加卵巢储备,一定程度上降低FSH水平、FSH/LH 比值,改善卵巢功能;能够增加再次取卵的获卵数、有效胚胎数,一定程度上增加受精胚胎数,改善再次取卵结局;一定程度上改善胚胎种植与临床妊娠结局;且过程中观察组患者未见皮疹、恶心、腹泻、消化道溃疡、阴道不规则出血等不良反应,值得临床推广和进一步深入研究。