【摘 要】
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背景和目的系统性硬化症（systemic sclerosis,SSc）是一种以皮肤和（或）脏器的纤维化为特征的疾病。约60%的SSc患者可出现皮肤外受累表现,肺是较容易受侵犯的脏器。间质性肺病（interstitial lung disease,ILD）是SSc患者肺部受累最主要最严重类型,其发病机制尚不明确。尽管部分研究从流行病学、分子生物学及基因变异等方面阐述了系统性硬化症相关间质性肺病（Sy
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背景和目的系统性硬化症（systemic sclerosis,SSc）是一种以皮肤和（或）脏器的纤维化为特征的疾病。约60%的SSc患者可出现皮肤外受累表现,肺是较容易受侵犯的脏器。间质性肺病（interstitial lung disease,ILD）是SSc患者肺部受累最主要最严重类型,其发病机制尚不明确。尽管部分研究从流行病学、分子生物学及基因变异等方面阐述了系统性硬化症相关间质性肺病（Systemic sclerosis associated interstitial lung disease,SSc-ILD）的发病机制,但上述研究尚不足以完全解释SSc患者肺部受累的机制,且大部分基因水平的研究基于对欧美人种的研究,国人这方面的研究报道较少。本研究以全外显子组测序（Whole exome sequencing,WES）为主要研究方法,目的是筛选出可能与国人SSc-ILD发生有关的罕见有害变异基因,同时结合患者自身的临床特征、候选基因的生物学功能分析、可能的下游表达产物的变化等多方面,试图从遗传变异的角度解析国人SSc患者罹患ILD可能的致病机制。研究方法本研究从北京协和医院门诊收集80例（50例SSc-ILD+30例无ILD的SSc）符合纳入标准的SSc患者,对照组选取208例健康查体中心的查体人员。采集外周血标本送检WES及性激素测定。通过WES法筛选研究对象的变异基因,对测序发现的基因变异频率、有害性、SKATO分析及与临床表型的关联性分析,寻找可能与疾病相关的易感基因。通过GO分析、KEGG、PPI等探索易感基因生物学功能、可能参与的通路及下游表达产物变化。研究结果（1）与无ILD表现的SSc患者相比,SSc-ILD患者发病年龄高（P<0.001）,病程更长（p=0.009）,免疫学指标阳性率及炎症指标更高（抗Scl-70:P=0.004,ESR P=0.004、NLR P<0.001）。性别构成、ACA、hsCRP、单用糖皮质激素治疗在两组患者间均无统计学差异（p>0.05）。（2）从散发患者中寻找到8个已知易感基因突变（DSP c.269A>G p.Q90R、DSP c.2453T>C p.L818S、CTGF c.622G>A p.A208T、MAPT c.256G>A p.G86S、SOX5 c.1102A>C p.S368R、NLRP1 c.1606C>T p.R536W、IRF5 c.179A>G p.D60G和MUC2 c.5627C>T p.P1876L）,从trio家系中寻找到1个新生基因突变（SLAIN1 c.219220insGG p.A73fs）。（3）利用SKATO分析:通过组间比较仅发现RGPD4突变可能与SSc-ILD相关（P=8.13×10-7,OR=17.25）。（4）结合患者临床资料分析,发现携带RGPD4罕见突变的患者均为女性,其中位年龄是57岁,罹患ILD病程1-4年不等,ANA呈高滴度,超过67%患者抗Scl-70抗体呈阳性,ACA呈阴性,影像学模式以NSIP为主。当RGPD4发生Truncating突变后,结构预测发现蛋白二级结构明显改变,蛋白功能丧失可能与患者临床表型较重相关。（5）RGPD4在睾丸组织高表达,其主要与RAN、UBE2I、SUMO1和XPO1有互作,主要参与调控类固醇激素受体结合（GO:0035258,FDR=0.03 78）和以苏素化修饰参与调控免疫系统（HSA-4755510,FDR 0.00041）。（6）SSc-ILD患者的睾酮水平较对照组下降（P=0.03）,且睾酮水平不受雄激素代谢相关的基因变异的调控。进一步将SSc-ILD患者根据有RGPD4突变和无突变组,有突变组睾酮水平最低（P=0.08）。校正年龄因素,RGPD4突变状态与睾酮水平相关（B=-0.509,P=0.037）。结论基因参与SSc-ILD发生过程,本研究新发现RGPD4可能是SSc-ILD的易感基因,其机制可能通过影响性激素水平间接导致ILD发生。由于研究中纳入的样本量偏小,该研究结论需要更进一步的扩大样本量或进行细胞学等的验证。
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