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自1928年弗莱明发现青霉素以来,已有超过31个大类、160种以上的抗生素被发现,但近40年来只有6个新结构的抗生素被批准。目前,临床上发现许多抗生素已经出现了严重的耐药情况。针对临床上日益严重的耐药菌,新的抗生素研发正变得越来越重要。截短侧耳素是上个世纪50年代发现于担子菌纲侧耳属(Pleurotus mutilus(Fr.)Sacc.Drosophila subatrata and P.Passeckerianus Pilat)的倍半萜类抗生素,其对革兰氏阳性菌具有较好的抑菌活性。截短侧耳素类药物通过与细菌核糖体的肽酰转移酶中心(Peptidyl transferase center,PTC)发生作用,干扰t RNA与P-位点和A-位点结合,从而抑制蛋白质的合成。这与其他蛋白质合成抑制类抗生素,如氯霉素类、大环内酯类、四环素类以及噁唑烷酮类抗生素抗菌机制不同。截短侧耳素类衍生物的耐药性报道较少,耐药的主要原因在于外排泵-ABC转运蛋白的外排作用。因其特殊的抗菌机制和耐药性发展较慢,近年来截短侧耳素类衍生物的研发再次成为重点。本研究首先分别对截短侧耳素的三元母环进行了结构改造,设计并合成了3个系列的截短侧耳素类衍生物。然后,根据截短侧耳素的构效关系研究,以氮原子和硫原子分别替代截短侧耳素侧链C22位的羟基,设计并合成了53个全新的衍生物。合成的化合物均通过IR、1H NMR、13C NMR和HPLC-MS进行了结构鉴定,部分化合物进一步使用X-ray单晶衍射进行了结构确证。对合成的化合物使用微量肉汤稀释法进行了体外抑菌活性研究。结果表明,有14个化合物(4d、4f、5a、5c、5d、6b、7a、7i、7f、8、9a、12、14f和14h)与延胡索酸泰妙菌素相比,其抑菌效果相当或更好(耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和金黄色葡萄球菌)。化合物5a表现出较好的抗多杀性巴氏杆菌活性(MIC值为0.25μg/m L,延胡索酸泰妙菌素为2μg/m L),针对这一现象我们对该化合物的杀菌曲线进行研究,最终结果显示,使用1.5μg/m L的化合物5a处理含有多杀性巴氏杆菌培养基12 h后,细菌的数量降至39 CFU/m L。化合物12和14h对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MRSE)最小抑菌浓度分别达到0.125和0.0625μg/m L。化合物7a,7b,7d,7h对耐万古霉素肠球菌(VRE)表现出良好的抑菌活性(MIC分别为0.0625、0.25、0.25、0.125μg/m L)。对化合物9a和12的杀菌曲线和动物感染模型同样表现出较好的体外和体内抑菌活性。实验结果表明,化合物9a和12对感染MRSA的小鼠半数有效量分别为5.47 mg/kg、4.22 mg/kg,而对照药物延胡索酸泰妙菌素的半数有效量为5.95 mg/kg。根据抑菌活性研究的结果,对化合物5a、5b、5f、7a-7i、12以及14a-14i进行了分子对接研究,并从分子水平上阐述了截短侧耳素类衍生物与50s核糖体的作用模式。结果显示,截短侧耳素类衍生物的侧链对其抑菌活性影响较大,由其是侧链的空间位阻对衍生物与核糖体的结合有重要的影响。同时,由于截短侧耳素类衍生物侧链末端具有羟基或氨基,可以通过氢键与核糖体作用,能明显提升其抑菌活性。