【摘 要】
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目的:肺癌的发病率和死亡率常年居于全球恶性肿瘤首位,给人类健康造成了严重的威胁。其中百分之八十以上的肺癌患者组织学类型为非小细胞肺癌（NSCLC）。尽管当今医疗水平提高,手术治疗和放化疗和靶向治疗的技术不断发展,NSCLC晚期患者长期生存率仍较低。TMEM126A是一种线粒体跨膜蛋白,在巨噬细胞中参与抗原提呈,可调节细胞的增殖分化和炎症介质的产生,在免疫和肿瘤领域有良好的研究前景。目前TMEM12
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目的:肺癌的发病率和死亡率常年居于全球恶性肿瘤首位,给人类健康造成了严重的威胁。其中百分之八十以上的肺癌患者组织学类型为非小细胞肺癌（NSCLC）。尽管当今医疗水平提高,手术治疗和放化疗和靶向治疗的技术不断发展,NSCLC晚期患者长期生存率仍较低。TMEM126A是一种线粒体跨膜蛋白,在巨噬细胞中参与抗原提呈,可调节细胞的增殖分化和炎症介质的产生,在免疫和肿瘤领域有良好的研究前景。目前TMEM126A在肺癌中的作用尚未见报道,因此拟探索TMEM126A在NSCLC中的表达及潜在的分子机制,以期为NSCLC的诊断和治疗提供新的靶点。研究方法:1.首先通过免疫组化法检测NSCLC肿瘤组织和癌旁正常肺组织中TMEM126A蛋白的表达水平差异,统计学分析TMEM126A的表达情况与临床病理因素之间的关联。分别用免疫组织化学染色法和免疫荧光染色法检测TMEM126A在肺癌组织中的定位和肺癌细胞系中的亚细胞定位。2.Western Blot法检测TMEM126A在NSCLC各个细胞系中的蛋白表达水平。选择合适的肺癌细胞系进行处理,在A549和H1299细胞系中通过转染TMEM126A过表达质粒和小干扰RNA,分别上调和下调目的基因,在体外验证TMEM126A对肺癌细胞生物学功能的影响（包括增殖活性、迁移能力等）。3.用Western Blot检测细胞增殖、侵袭、迁移相关蛋白以及MAPK/ERK相关通路蛋白,并通过通路抑制剂进行回复实验。4.最后,免疫荧光共定位和免疫共沉淀实验检测与TMEM126A发生相互作用的蛋白TRAF6,共转染TMEM126A和TRAF6进行回复实验以验证TRAF6对NSCLC细胞的恶性表型的影响与其分子机制。结果:1.免疫组化结果显示TMEM126A定位于肺癌组织细胞质,在NLSLC组织中的表达低于癌旁组织。对临床病理学因素的统计分析显示,TMEM126A的表达与肺癌的TNM分期、分化程度、淋巴结转移、和肿瘤的大小呈负相关。与TMEM126A低表达的患者相比,TMEM126A高表达的肺癌患者预后相对较好。2.在肺癌细胞系H1299和A549中双向调控TMEM126A,通过MTS实验、集落克隆实验、Transwell实验和划痕实验发现,在体外过表达TMEM126A后肺癌细胞的增殖和迁移能力下降,干扰TMEM126A后则结果相反。3.Western Blot实验发现,与对照组相比,在体外过表达TMEM126A后,A549和H1299细胞系中增殖相关蛋白Cyclin D1、迁移和侵袭相关的蛋白MMP9下调;MAPK通路相关蛋白ERK的总量不变,ERK的磷酸化水平降低;干扰TMEM126A后则出现相反的结果。在干扰TMEM126A的肺癌细胞系中应用MAPK/ERK通路抑制剂PD98059,发现TMEM126A下调对细胞增殖迁移的促进作用被逆转,同时Western Blot结果显示MAPK/ERK通路相关蛋白的水平也有所逆转。4.免疫共沉淀实验发现TMEM126A与TRAF6存在相互结合,免疫荧光共定位实验发现,TMEM126A与TRAF6共定位于肺癌细胞的胞浆。转染小干扰RNA Si TRAF6可逆转下调TMEM126A引起的MAPK/ERK通路关键蛋白及增殖迁移相关蛋白的升高,从而逆转了下调TMEM126A对肺癌细胞增殖和迁移的促进作用。结论:1.TMEM126A在肺癌组织中低表达且与不良预后负相关2.TMEM126A可抑制肺癌细胞的增殖迁移能力3.TMEM126A可通过抑制MAPK/ERK信号通路发挥抑癌功能4.TMEM126A可能通过与TRAF6的相互作用来抑制MAPK/ERK通路活性从而抑制NSCLC细胞的恶性表型。
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