耐药性的发生和发展是成功治疗癌症的一大难点。顺铂作为一种广谱的抗癌药物,其应用受到细胞获得的或固有的耐药性影响。细胞耐药机理主要包括:减少药物的跨膜转运、增加胞浆对药物的解毒作用、增加DNA损伤修复、增加对DNA损伤的耐受程度。当前的研究证实:衍生自香料姜黄的活性组分-姜黄素是一个有效的顺铂敏化剂。因此,基于我们前期的工作基础,我们选择姜黄素的活性类似物(单羰基化合物B2和邻位双三氟甲基取代的双查尔酮化合物BC2),研究了它们对顺铂耐药的卵巢癌细胞SK-OV-3/DDP的敏化作用和机制,试图发现更为有效的顺铂敏化剂。主要内容和结果包括:(1)与姜黄素相比,无论B2和BC2都更加有效地与顺铂协同抑制SK-OV-3/DDP细胞增殖。但是,它们协同抑制细胞增殖机制不同:B2与顺铂协同将细胞周期阻滞在G2/M期但无凋亡诱导活性,而BC2与顺铂协同诱导细胞凋亡。(2)上述协同抑制细胞增殖作用均被N-乙酰半胱氨酸逆转但不被维生素E逆转。此外,姜黄素、B2和BC2不能与顺铂协同诱导胞内活性氧水平的升高和协同降低GSH/GSSG的比值。这些结果暗示着:活性氧在敏化顺铂的过程中不起直接作用,而Michael加成受体结构是BC2和B2起到顺铂增敏剂的必需结构单元。(3)细胞和分子生物学实验技术证实:姜黄素、B2和BC2可通过抑制谷胱甘肽S-转移酶(GST)活性、上调c-Jun氨基末端激酶(JNK)的磷酸化、下调p38和细胞外调节蛋白激酶(ERK)的磷酸化增强SK-OV-3/DDP细胞对顺铂的敏感性。