基于深度学习的肺癌免疫生物标志物研究

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肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一,肺癌免疫治疗法作为一种几乎无副作用、预后效果良好的新兴治疗方式已成为多个领域的研究热点。2018年免疫疗法正式进入中国并引起各界的广泛关注,目前,关于肺癌免疫治疗国际上获批的相关药物都是通过PD-1/PD-L1的免疫抑制检查点(ICI)来增强抗癌细胞免疫反应,但其在临床治疗过程中的具体疗效仍存在很多不确定性。此后,肿瘤突变负担(TMB)被公认为是免疫治疗的预测标志物,但它具有侵入性且价格昂贵。因此,发掘更多在肺癌免疫治疗中具有指导作用的生物标志物是免疫治疗发展过程中至关重要的一步。机器学习的方法在临床医生的辅助诊断中起着越来越至关重要的作用,其中最为常见的就是深度学习方法。本文提出了一个基于深度卷积神经网络(CNN)的方法,它通过对肺癌组织的免疫化学染色病理图像进行高效的分析,来预测和评估肺癌免疫治疗中潜在的生物标志物。本文的研究不同于以往只针对单一的肺癌免疫相关生物标志物进行研究,而是对肺癌中多个免疫治疗过程潜在的生物标志物进行了预测与分析,并展示出深度学习方法在医学图像领域应用的重要性。在研究中,对来自TCGA的180张肺癌全切片图像(WSI)进行肿瘤区域选择、筛选图像、噪声去除、图像颜色归一化等处理,处理后的图像经过免疫治疗生物标志物的注释后以1:1的比例进行整合,在CNN与残差网络(Res Net)结合的深度神经网络模型下进行二倍交叉验证以预测肺癌免疫组织化学染色(H&E)图像中潜在的免疫治疗生物标志物。结果显示,TP53的ROC曲线下面积(AUC)达到0.87,EGFR、DNMT3A、PBRM1、STK11也分别达到0.71到0.84之间,显示出良好的模型预测效果,且残差块的加入有效克服了以往常用方法中容易存在的过拟合问题,同时大大提升了模型的计算速率。本文选取与研究模型结构相似的VGG19网络重新构建模型并在TP53位点进行对比,结果显示VGG19模型仅达到0.57且运行速度较慢,表明了本研究模型相对优越的预测性能。接着,本文根据TP53、EGFR、DNMT3A、PBRM1、STK11的结果以及它们具有的生物学功能和机制分析了它们在肺癌免疫治疗中的可能具有的指导作用。本文研究表明对于医疗专业人员来说,应用深度学习协助开发目标药物和免疫疗法以及提高专利生存率是至关重要的。最后,本文对模型进行了总结与展望。
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