【摘 要】
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本论文开展了一种新型的阿莫西林-舒巴坦杂合分子（AS）在人工肠液和人工胃液的体外降解、小鼠体内代谢及药动学进行研究,以期为杂合分子的深入研究和新药开发提供理论依据。采用超高效液相色谱（UPLC）方法研究了AS在人工肠液和人工胃液中的降解情况。AS置于两种生物基质中,在37℃条件下进行孵育,不同时间点采样、对样品进行处理并上机检测。阿莫西林、舒巴坦和AS在两种基质中的色谱峰型良好,提取回收率为85.
【基金项目】
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国家自然科学基金（编号:31672601）；
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本论文开展了一种新型的阿莫西林-舒巴坦杂合分子（AS）在人工肠液和人工胃液的体外降解、小鼠体内代谢及药动学进行研究,以期为杂合分子的深入研究和新药开发提供理论依据。采用超高效液相色谱（UPLC）方法研究了AS在人工肠液和人工胃液中的降解情况。AS置于两种生物基质中,在37℃条件下进行孵育,不同时间点采样、对样品进行处理并上机检测。阿莫西林、舒巴坦和AS在两种基质中的色谱峰型良好,提取回收率为85.20%～95.33%,检测限分别为1、5、1μg/m L,定量限分别为2、10、2μg/m L。在人工胃液中孵育4 h,杂合分子AS降解约20%,在人工肠液中4 h内降解完全,其中约89%降解生成阿莫西林和舒巴坦,同时有少量其他代谢产物的生成。结果表明,AS主要在人工肠液中降解,主要代谢产物为阿莫西林和舒巴坦。采用超高效液相色谱/四级杆-飞行时间质谱（UPLC/Q-TOF MS）对AS在人工肠液、小鼠血浆、尿液、粪便、肝脏和肾脏中的代谢产物进行了分离和鉴定。人工肠液和小鼠体内均检测出大量阿莫西林和舒巴坦;在人工肠液中还检测出AS的代谢产物M1和M2,小鼠肝脏和尿液中检测出M1,阿莫西林相关代谢产物阿莫西林酸和阿莫西林二酮哌嗪在人工肠液和小鼠体内均被检出。试验表明AS的代谢方式主要为双酯键水解生成阿莫西林和舒巴坦,并产生少量代谢产物阿莫西林酸、阿莫西林二酮哌嗪及M1。216只SPF昆明小鼠均分为3组,以10 mg/kg的阿莫西林有效剂量计,分别灌胃给予阿莫西林、阿莫西林/舒巴坦复方和AS,并于给药后0.083、0.166、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8 h眼眶静脉采血。采用高效液相色谱串联质谱方法检测血浆样品中的阿莫西林和舒巴坦,Win Nonlin软件计算药动学参数。各给药组小鼠血浆中阿莫西林的达峰时间(Tmax)均为0.25 h,达峰浓度(Cmax)分别为3.06±0.48μg/m L、2.65±0.25μg/m L和3.01±0.50μg/m L,消除半衰期(t1/2ke)分别为0.65±0.15 h、0.67±0.11h和0.83±0.10 h,平均滞留时间(MRTlast)分别为0.87±0.11 h、0.82±0.12 h和1.00±0.09h,药时曲线下面积(AUCall)分别为2.31±0.60μg·h/m L、2.29±0.53μg·h/m L和2.20±0.45μg·h/m L。AS组的t1/2ke长于阿莫西林单药组和复方组,表明AS可能具有一定缓释作用。复方和杂合分子给药组小鼠血浆中舒巴坦的Tmax分别为0.18±0.03 h、0.20±0.04 h,Cmax分别为2.20±0.42μg/m L、2.07±0.28μg/m L,t1/2ke分别为0.85±0.31 h、0.81±0.38 h,MRTlast分别为0.84±0.23 h、1.02±0.17 h;AUCall分别为1.21±0.30μg·h/m L、1.53±0.16μg·h/m L,AS组的AUCall高于复方组,表明AS与复方相比,能有效提高舒巴坦的吸收和生物利用度。
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