【摘 要】
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猪肺炎支原体（Mycoplasma hyopneumoniae）会引发猪支原体肺炎,加重了世界养猪业的损失。达氟沙星是氟喹诺酮类的广谱药,在临床兽医学上常作为治疗肺部感染。本研究通过成功建立体外模型,并模拟不同的达氟沙星在肺部的药物浓度,以期为达氟沙星治疗猪肺部支原体感染提供数据支持。本文测定了达氟沙星对猪肺炎支原体的体外抗菌活性,用微量稀释法测得的10~5、10~6和10~7CFU/m L菌量的
【基金项目】
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十三五重点研发计划项目（2016YFD0501310）；
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猪肺炎支原体（Mycoplasma hyopneumoniae）会引发猪支原体肺炎,加重了世界养猪业的损失。达氟沙星是氟喹诺酮类的广谱药,在临床兽医学上常作为治疗肺部感染。本研究通过成功建立体外模型,并模拟不同的达氟沙星在肺部的药物浓度,以期为达氟沙星治疗猪肺部支原体感染提供数据支持。本文测定了达氟沙星对猪肺炎支原体的体外抗菌活性,用微量稀释法测得的10~5、10~6和10~7CFU/m L菌量的MIC值分别为0.03125μg/m L、0.0625μg/m L和0.125μg/m L。采用琼脂稀释法测定10~5、10~6和10~7CFU/m L菌量的MIC值分别0.0625、0.125和0.25μg/m L。在0～64 MIC的静态杀菌曲线结果表明,当达氟沙星的药物浓度高于2倍MIC时,猪肺炎支原体的菌量都能在48小时降到可检测到的菌量之下,64 MIC组仅需12 h就下降到检测限以下,达到最大杀菌效果。随着MIC倍数的增加,杀菌速率也在增加,通过采用Sigmoid Emax模型,分时间段对杀菌速率和药物浓度进行拟合,0～12小时拟合度最好,R~2为0.994,最大杀菌速率为0.32 h-1。本研究根据临床推荐给药剂量在肺部的药物浓度,在体外动态模型中设计7个不同的剂量（0.1、0.5、0.8、1.25、2.5、3.5和5μg/m L）,同时测定了达氟沙星对猪肺炎支原体的药效和对猪肺炎支原体的敏感性变化。体外动态模型中,0.1、0.5μg/m L剂量组菌量分别下降了0.94、1.82 Log10CFU/m L,表现为抑菌作用,其他剂量组菌量下降至均大于3 Log10CFU/m L,表现为杀菌作用,最大菌量下降为5.20 Log10CFU/m L。采用抑制型Sigmoid Emax模型分析结果,AUC24h/MIC、Cmax/MIC、%T＞MIC与抗菌效果之间的相关性分别为0.933、0.887和0.667。达氟沙星的抗菌效果与AUC24h/MIC关系最为密切。结果表明:达氟沙星对猪肺炎支原体表现为浓度依赖性,其中,AUC24h/MIC是影响达氟沙星抗菌效应最主要的PK/PD参数。7个给药剂量下有0.5,0.8,1.25和2.5μg/m L剂量组筛选出敏感性降低的猪肺炎支原体菌株,用微量稀释法测得其MIC,其中0.5、1.25和2.5μg/m L这三株MIC值显著升高,增加程度分别为8倍、16倍、32倍。同时测定其对恩诺沙星、环丙沙星等常见喹诺酮类药物的敏感性,均产生敏感性降低的现象,测定对多西环素、沃尼妙林、替米考星、泰乐菌素等不同抗菌药物的敏感性,发现所有敏感性降低的菌株对上述多西环素等抗生素的MIC值与标准菌株相比无变化。以ATCC25934标准菌株为参照基因组,通过测定耐药菌株在gyr A、gyr B、par C和par E基因上的突变情况,结果发现0.5、1.25μg/m L剂量组检测到了相对于大肠杆菌gyr A 83位的氨基酸取代（Ala83→Val）,而更高剂量的2.5μg/m L剂量组不仅仅检测出了相对于大肠杆菌gyr A83位的氨基酸取代（Ala83→Val）,还检测出了相对于大肠杆菌Par C 64位的氨基酸取代（Asp64→Asn）,这反映了多个突变位点可能会提高突变菌株对达氟沙星的MIC值,加重耐药性。本文研究了对达氟沙星耐药的猪肺炎支原体菌株和标准的猪肺炎支原体菌株的体外生长曲线。在体外四株耐药菌单独的培养过程中,M1、M2、M3、M4四株耐药菌的世代时间分别为13.92 h、11.95 h、13.33 h、13.68 h,均高于标准菌株的11.93 h,且最高菌量均小于标准菌株。这体现了在体外相仿的生长环境下单独生长,耐药菌株的体外生长情况不占明显优势。
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