【摘 要】
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吲哚胺2,3-双加氧酶1（Indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1）在肿瘤的免疫逃逸过程中发挥关键作用,因此被认为是一种有前途的肿瘤免疫治疗靶点。在我们的研究中建立了离线和在线毛细管电泳方法（Capillary electrophoresis,CE）从天然产物提取物中筛选IDO1抑制剂。得到的最佳分离条件为:32 m M四硼酸钠（p H 9.22）为背景电解质（Back
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吲哚胺2,3-双加氧酶1（Indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1）在肿瘤的免疫逃逸过程中发挥关键作用,因此被认为是一种有前途的肿瘤免疫治疗靶点。在我们的研究中建立了离线和在线毛细管电泳方法（Capillary electrophoresis,CE）从天然产物提取物中筛选IDO1抑制剂。得到的最佳分离条件为:32 m M四硼酸钠（p H 9.22）为背景电解质（Background electrolyte,BGE）,分离电压为21 k V。通过测定酶动力学参数以及INCB024360和维生素K3的抑制模式,验证了离线毛细管电泳方法的有效性。将部分填充在线毛细管电泳法与快速极性转换技术相结合筛选IDO1抑制剂,整个反应和分离过程仅需5分钟。在线毛细管电泳结果与离线结果无差异。结果表明,在18种天然产物提取物中,红花、五味子、葡萄干、咖啡、山楂和当归的提取物对IDO1均有抑制作用。这些都体现了本研究方法在抑制剂筛选中的实用性。随后采用超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱（UHPLC-Q-TOF/MS）对咖啡提取物进行分离分析,鉴定出10种主要的特异性活性成分。分子对接结果表明,有9种天然化合物与IDO1具有结合相互作用,可能为潜在的IDO1抑制剂。在本论文中,以戊二醛为交联剂将IDO1酶固定在氨基功能化磁性纳米颗粒上。通过考察戊二醛溶液初始p H值、固定化时间、酶浓度和磁性纳米粒子浓度,对固定化条件进行了优化。结果表明,固定化酶不仅可以在37℃条件下使用5次而不丧失酶活性,而且可以在4℃下稳定贮存14天。具有较好的储存稳定性和可重复使用性等优点。因此,磁性纳米颗粒被证明是IDO1酶固定化的有效载体。最终,将固定化酶方法应用于咖啡提取物中10种主要活性成分的筛选,其中具有最高IDO1酶抑制活性的是阿魏酸。因此,毛细管电泳和超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱的结合为从天然产物等复杂体系中高通量筛选IDO1酶抑制剂提供了良好的选择。
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