细胞因子模型预测儿童B系淋巴细胞白血病CAR-T治疗后器官功能损害临床研究

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目的:通过观察儿童B系急性淋巴细胞白血病接受嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor-T cell,CART cell)治疗的后细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)临床表现的严重程度及结局,总结相关的临床表现、实验室指标及外周血细胞因子变化特点,通过分析外周血细胞因子水平与儿童B系淋巴细胞白血病CAR-T治疗后器官功能损害及预后的相关性,探索外周血细胞因子模型对器官功能损害发生的预测价值,为临床的早期针对性干预提供依据。方法:通过回溯性分析2018年9月至2020年10月44例在我院接受CAR-T细胞治疗的儿童急性B系淋巴细胞白血病的患儿临床资料,外周血细胞因子变化特点及实验室各脏器功能检查指标,以患儿治疗后14天内各器官功能的恢复或者死亡为终点事件,运用相应的统计学方法进行统计分析。结果:1.本次研究共纳入的44例儿童B系急性淋巴白血病患儿,其中男性患儿31例,女性患儿13例,年龄四分位数为7.955(5.185,11.480)岁;44例患儿中95.45%(42/44)出现了发热,34.09%(15/44)患儿出现了神经系统的毒性反应,22.73%(10/44)出现了急性呼吸衰竭,34.09%(15/44)出现了休克表现,27.27%(12/44)患儿存在肝脏损害,4.55%(2/44)出现了急性肾损伤,2.27%(1/44)出现了心衰表现,4.55%(2/44)患儿14天内死亡。2.44例经CAR-T细胞治疗的B系淋巴细胞白血病患儿中,95.5%(42/44)患儿出现了 CRS反应,4.55%(2/44)患儿无CRS反应,43.18%(19/44)患儿出现了轻微的 1-2 级 CRS 反应,36.36%(16/44)患儿出现了 3 级 CRS 反应,11.36%(5/44)患儿出现了 4级的CRS反应,4.55%(2/44)患儿短期内出现了 5级CRS反应,最终死亡。3.在单项指标预测急性呼吸衰竭发生时,IL-6指标阳性预测值最高,其预测的阈值为3892.95pg/ml,灵敏度为0.8,特异度为0.735,其预测的阳性率为47.1%,其阴性预测值为92.6%,但仍低于联合预测指标。在IFNγ>414.6pg/ml,IL-6>3892.95pg/ml及IL-2>27.05pg/ml三项指标均升高时预测患儿发生急性呼吸衰竭的阳性预测值为70%,阴性预测值为94.1%,预测灵敏度为0.6,特异度为0.912。4.在单项指标预测休克发生率时,IFNγ预测值最高,且优于联合指标预测的结果,在本次研究中,IFNγ指标>1699.5pg/ml时,休克发生的阳性预测值为92.3%,阴性预测值为90.3%,灵敏度为0.8,特异度为0.966。5.在单个指标预测肝脏损伤的发生率时,IL-6单个指标预测效果最好,其预测的临界值为4607.3pg/ml,其灵敏度为1,特异度为0.906,其预测的阳性率为80%,其阴性预测值为100%,但仍低于IL-6联合IFNγ的预测值。在IL-6峰值>4607.3pg/ml及同时有IFNγ峰值>1446.2pg/ml时,在本研究中肝脏损伤发生的阳性预测值为84.62%,阴性预测值为100%,其预测灵敏度为1,特异度为0.906。6.IL-6及IFNγ在CRS4-5级的患儿中显著升高,在预测CRS反应严重程度的单因素分析中,IL-6峰值水平预测的截断值为6972.2pg/ml,灵敏度为0.714,特异度为0.865,其CRS4-5级的预测的阳性值为50%,预测的阴性值为94.1%。IFNγ其预测的临界值为3981.95pg/ml,灵敏度为0.714,特异度为0.892,其CRS4-5级的阳性预测值为55.5%,阴性预测值为94.3%。IL-6联合IFNγ可以较好的预测CRS4-5级的发生概率,且当IL-6峰值>6972.2pg/ml及同时有IFNr峰值>3981.5pg/ml时,在本研究中CRS4-5级阳性预测值为62.5%,阴性预测值为94.4%,其预测灵敏度为0.714,特异性为0.838,且患儿均合并2个及2个以上的脏器功能损伤。7.在CAR-T细胞治疗的B系急性淋巴细胞白血病中,存活的患儿与死亡患儿相比,外周血IL-2、IL-6、TNFα、IFNr在CAR-T细胞输注后前3天及输注后14天内,与生存组相比,死亡组指标的升高差异具有统计学意义,且在单因素Logistics回归分析中,IFNγ峰值为死亡的危险因素,P=0.029<0.05。8.托珠单抗在治疗严重CRS反应中,大多数患儿在第二剂托珠单抗治疗后IL-6细胞因子的水平会显著下降,2例患儿经第3剂托珠单抗治疗后仍无反应,治疗后IL-6细胞因子水平仍显著上升,最终患儿在短期内死亡。结论:1.儿童B系急性淋巴细胞白血病CAR-T治疗后,外周血细胞因子升高的水平不同可对患儿各脏器功能造成不同程度损害。2.IFNγ、IL-6及IL-2联合指标可有效预测急性呼吸衰竭的发生,IFNγ单项指标可有效预测休克的发生,IL-6及IFNγ联合指标可有效预测肝脏损伤及细胞因子释放综合征严重程度的发生。
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