【摘 要】
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第一部分:Ang（1-7）通过调节NMDAR-nNOS-NO通路和5-HT代谢改善应激大鼠的焦虑样行为目的:探讨血管紧张素（1-7）[angiotensin（1-7）,Ang（1-7）]对慢性限制应激大鼠焦虑样行为的作用及机制。方法:在本研究中,Ang（1-7）被注射到慢性限制应激大鼠的双侧腹侧海马中,或与Fyn激酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-Methyl-D-aspartate re
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第一部分:Ang（1-7）通过调节NMDAR-nNOS-NO通路和5-HT代谢改善应激大鼠的焦虑样行为目的:探讨血管紧张素（1-7）[angiotensin（1-7）,Ang（1-7）]对慢性限制应激大鼠焦虑样行为的作用及机制。方法:在本研究中,Ang（1-7）被注射到慢性限制应激大鼠的双侧腹侧海马中,或与Fyn激酶抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-Methyl-D-aspartate receptor,NMDAR）拮抗剂、神经元型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase,nNOS）抑制剂或一氧化氮（nitric oxide,NO）清除剂联合使用。采用开放场试验及高架十字迷宫评估应激大鼠行为改变,并利用分子生物学方法评估Ang（1-7）对腹侧海马中NMDAR-nNOS-NO通路和5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）代谢的影响。结果:在连续经历了21天的慢性限制应激后,大鼠出现明显的焦虑样行为,且应激大鼠腹侧海马处磷酸化NMDAR亚单位2B（NMDAR subunit 2B,NR2B）水平、以及Fyn激酶、nNOS和单胺氧化酶（monoamine oxidase,MAO）等生物酶的活性显著降低,而5-HT水平出现升高。向大鼠双侧腹侧海马注射Ang（1-7）可恢复NMDAR-nNOS-NO信号通路和MAO介导的5-HT代谢,并可减轻应激大鼠的焦虑样行为。使用特异性阻滞剂分别阻断Fyn激酶活性、NR2B磷酸化、nNOS活性或NO产生后,Ang（1-7）的抗焦虑作用均明显减弱。结论:Ang（1-7）通过调节腹侧海马处NMDAR-nNOS-NO信号和5-HT代谢发挥抗焦虑作用,提示Ang（1-7）是具有临床应用前景的抗焦虑药物。今后的转化研究应重视Ang（1-7）、谷氨酸能神经传递和5-HT能神经传递三者之间的关系。第二部分腹侧海马处NMDAR-NO通路介导Ang（1-7）在应激过程中的胃粘膜保护作用目的:探讨急性冷限制应激时腹侧海马中NMDAR-NO通路与Ang（1-7）胃保护作用的关系。方法:本研究采用2小时冷限制应激诱导大鼠应激性胃粘膜损伤,并将Ang（1-7）注入应激大鼠腹侧海马。通过阻断Fyn激酶和谷氨酸能神经传递以及双侧颈迷走神经切断术,进一步探讨了Ang（1-7）的胃粘膜保护机制。并观察双侧腹侧海马内Ang（1-7）注射对应激大鼠腹侧海马内谷氨酸能神经传递和胃粘膜血流（gastric mucosal blood flow,GMBF）的影响。结果:经历2小时冷限制应激后,大鼠腹侧海马内谷氨酸、磷酸化NR2B（NMDAR关键活性亚单位）及其下游效应分子NO水平均出现显著降低,并伴有胃粘膜血流调节障碍和胃粘膜损伤。向应激大鼠双侧腹侧海马内注射Ang（1-7）可通过刺激谷氨酰胺酶、Fyn激酶和nNOS的活性,分别促进腹侧海马内谷氨酸生物合成、NR2B磷酸化和NO生成,从而恢复对心血管反应及GMBF的调节,最终发挥胃保护作用。但联合使用特异性阻断Fyn激酶、抑制NR2B、清除NO的药物或手术切断应激大鼠的双侧颈迷走神经均能阻断Ang（1-7）的胃粘膜保护作用。结论:Ang（1-7）可通过促进应激大鼠腹侧海马中Fyn依赖的谷氨酸能神经传递,并经外周迷走神经传导,发挥对应激性胃粘膜的保护作用。Ang（1-7）及其脑通透性模拟物对应激相关疾病如应激性胃肠道损伤的治疗作用值得进一步研究。
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