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目的：恐惧在正常情况下能够促使机体对于危险产生适应性反应。然而过度的恐惧和焦虑就是有害的不适应的,往往会导致恐惧和焦虑障碍,诸如创伤后应激障碍等。以暴露为基础的心理治疗方法被临床广泛用于治疗恐惧障碍,然而这种方法并不能持久抹除这种适应不良的恐惧,而恐惧在一些条件下能够再次出现。然而,近期对于恐惧消退记忆持久维持缺陷的分子机制了解的还是很少,同时没有可选择性的方法用于调节消退记忆的维持进而阻止恐惧记忆的恢复。那么对于消退的神经生物学机制的深层次了解对于临床有重要意义同时可能为更加有效的临床治疗提供帮助。方法：在动物的实验研究中,恐惧记忆的潜在机制及其暴露疗法通常通过巴普洛夫的恐惧记忆和消退进行研究。实验一：分别于恐惧记忆消退和自发恢复后测量大鼠的僵住不动(freezing)时间,同时检测杏仁核和前额叶皮层PKMζ含量的变化。实验二：在恐惧记忆消退之前,于下边缘皮层和前边缘皮层中过表达PKMζ对于恐惧记忆自发恢复的影响。实验三：在恐惧消退之后,于下边缘皮层和前边缘皮层中过表达PKMζ对于恐惧记忆自发恢复的影响,同时检测过表达PKMζ对于恐惧记忆的再巩固和更新的影响。实验四：活化去甲肾上腺素能、谷氨酸能和多巴胺能系统对于消退维持的影响和前额叶的PKMζ的含量变化。实验五：显性失活下边缘皮层中的PKMζ对于施于N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)、多巴胺1(D1)受体激动剂和去甲肾上腺素(NE)所引起的恐惧记忆消退维持增强的影响。结果：第一部分实验结果①与恐惧训练(fear conditioning)组相比,恐惧消退(fear extinction)组的freezing程度明显降低(P<0.05),而自发恢复(fearextinction+16d)组的恐惧程度与fear extinction组相比显著增高(P<0.05)。对于下边缘皮层(IL)、前边缘皮层(PrL),基地外侧杏仁核(BLA)和中央杏仁核(CeA)的PKMζ水平的分子学数据分析显示,IL脑区PKMζ的含量在extinction组显著升高(P<0.05)。而PrL、BLA和CeA,则没有显著性差异(P>0.05)。②IL脑区LVPKMζ-GFP植入后的PKMζ表达水平与LVGFP对照组相比显著升高(P<0.05),实验表明了病毒转染技术的有效性。在大鼠恐惧记忆消退之前,在自发恢复阶段注入LVPKMζ-GFP组相比注入LVGFP组的freezing值显著降低P<0.05)。同样在消退训练之前在PrL脑区注入了病毒载体,结果发现只在测试的不同阶段有显著性差异(P<0.05)。③大鼠恐惧记忆消退之后,在白发恢复阶段注入LVPKMζ-GFP组相比注入LVGFP组freezing值显著降低(P<0.05)。组在再巩固和更新的测试中恐惧程度均明显降低(P<0.05,P<0.05)。第二部分实验结果①行为学数据分析与对照组相比,NMDA、SKF38393和NE三组的恐惧表现明显减少(P<0.05)。分子学数据分析显示与生理盐水组相比,PKMζ的含量在NMDA、D1受体激动剂和NE三组显著升高(P<0.05)。②行为学数据分析与对照组相比,在自发恢复测试阶段LVDN-PKMζ-GFP组的恐惧程度显著增多(P<0.05)。结论：本文通一系列的实验证明了：PKMζ调节恐惧消退的维持。主要结论如下：(1)IL而不是PrL中PKMζ的含量的增加与消退有关,而PKMζ的含量的减少与自发恢复有关。IL中PKMζ的含量能够增强消退记忆的维持同时阻止恐惧记忆的自发恢复,即使PKMζ的过表达在消退记忆的巩固时间窗之外。IL中PKMζ的过表达也同样能够阻止恐惧记忆的再巩固及更新的过程。(2)活化IL的多巴胺能、谷氨酸能和去甲肾上腺素能系统能够增强消退记忆的维持,而实验证实这一效果依赖于IL中PKMζ的活性。PKMζ可望成为治疗恐惧障碍的一种新型方法,可望PKMζ作为成为新的信号通路的靶点,达到阻断条件性恐惧记忆的自发恢复和促进其消退维持,为临床寻找消除PTSD药物治疗靶点提供理论依据。