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背景介绍：原发性肺癌不仅是世界范围最常见的肿瘤之一，也是我国最常见且病死率最高的恶性肿瘤。其中非小细胞肺癌占比约80%-85%。中枢神经系统转移是一种常见并且十分严重的非小细胞肺癌的并发症，对患者的生活质量和整体生存均有不良影响。较多患者在首次就诊时即为晚期，其中一部分患者在初次就诊时发现伴有脑转移。此外，在初次就诊时无脑转移的患者，研究发现，有30%-40%的患者在治疗过程中或随着病情进展出现脑转移。目前放射治疗为治疗非小细胞肺癌患者伴脑转移的主要方法之一，方法主要包括立体定向放射治疗及全脑放射治疗（WBRT）。然而，治疗效果仍不理想。研究数据表明，非小细胞肺癌多发性脑转移患者在接受WBRT后临床预后仍较差，中位生存期约为3-5个月。对于脑转移患者，化学治疗效果欠佳。研究认为，主要是由于血脑屏障的存在，抑制了化疗药物在脑内的浓度。近年来，随着靶向药物及治疗手段的不断发展，非小细胞肺癌脑转移患者的治疗取得了巨大的进步。但是，在使用靶向药物治疗过程中，大部分患者在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗过程中会出现耐药。而且，TKI获得性耐药通常在中枢神经系统最开始出现。而对于先行放疗再行TKI治疗还是先接受TKI治疗再进行放射治疗目前仍存在争议。为了明确EGFR阳性的非小细胞肺癌多发性脑转移患者接受WBRT治疗的临床疗效是否会受到EGFR-TKI获得性耐药的影响，以及两种治疗方法之间的治疗顺序应该如何选择，我们对非小细胞肺癌多发脑转移的患者根据是否出现EGFR-TKI耐药进行分组，并对全脑放疗疗效进行对比评估。
患者与方法：本研究回顾性分析了我院从2008年1月至2018年3月收治的EGFR阳性多发脑转移的非小细胞肺癌患者，回顾性的对比分析了两组间放射治疗的疗效。研究共纳入患者344例，其中男性患者219例，女性患者125例。将符合条件的患者分为两组，一组为TKI初治组（TKI-naive），另一组为TKI耐药组（TKI-resistant）。TKI-naive组患者初次接受TKI治疗并未出现TKI耐药，TKI-resistant组患者最初服用TKI有效，在治疗过程中出现疾病进展或出现新发颅内转移。我们采用肺癌分子标记预后分级（Lung-molGPA）对患者进行评分，将患者进一步分为两个亚组，一组为Lung-molGPA0-2分组，另一组为Lung-molGPA2.5-4分组。所有患者在WBRT期间进行每周随访。随访评估包括完整的病史回顾、神经系统检测、血常规、血生化、胸部CT等指标。当患者出现病情变化时，根据病情进行胸、腹部CT或头颅磁共振及骨扫描等相关检查。使用皮尔森卡方检验或Fisher精确检验对两组患者进行基线分析。根据RECIST1.1实体瘤评价标准对治疗效果进行评估。不良反应按照NCI-CTCAEv4.0标准进行评估。使用Kaplan-Meier法分析患者的总生存期及颅内无进展生存期。采用log-rank检验比较两组间差异。采用Cox比例分析回归模型对预后相关的因素进行分析。分析软件采用SPSS22.0版本。p值＜0.05被认为具有统计学意义。
结果：对所有患者，分为TKI-naive组和TKI-resistant两组。结果表明，中位颅内无进展生存期以及总生存期在TKI-naive组为7.7月（95%Cl,6.6-8.7月）和11.2月（95%Cl,7.7-14.6月），在TKI-resistant组为5.4月（95%Cl,4.0-6.7月）和9.2月（95%Cl,6.1-12.3月）。TKI-naive组中位颅内无进展生存期较TKI-resistant组延长，但无明显统计学差异（7.7月与5.4月,p=0.052）。并且TKI-naive组中位总生存期也有所延长，但无明显统计学差异（11.2月与9.2月，p=0.106）。在亚组分析中，Lung-molGPA0-2分组，TKI-naive组颅内无进展生存期与TKI-resistant组相比仍无明显统计学差异（6.2月与5.2月,p=0.123），两组间的总生存期未见明显的统计学差异（7.8月与6.7月，p=0.514）。Lung-molGPA2.5-4亚组分析中，我们的研究分析显示，TKI-naive组的颅内无进展生存期较TKI-resistant组明显延长（12.8月与10.1月，p=0.014），并且TKI-naive组的总生存期也较TKI-resistant组有明显延长（23.3月与15.3月，p=0.005）。
分析与讨论：现有的研究表明，对于伴有EGFR突变的晚期、复发或转移性的非小细胞肺癌的患者，EGFR-TKI是一线的治疗手段。但是，TKI耐药是否会影响放疗疗效仍存在争议。以及对于靶向、放疗两种治疗方法的治疗顺序仍是一个值得思考的问题。本研究通过对TKI-naive及TKI-resistant的放疗效果进行比较分析，发现在总体上来说，TKI-naive组与TKI-resistant组相比，颅内无进展生存期及总生存期均无明显统计学差异。但亚组分析显示，对于Lung-moGPA评分为2.5-4分的非小细胞肺癌多发脑转移并且具有EGFR突变阳性的患者，TKI-naive组具有较好的颅内无进展生存期及总生存期。根据本研究结果，我们提出，对于Lung-moGPA评分为2.5-4分的患者，先行WBRT再行EGFR-TKI治疗可能是一个较好的治疗策略。
患者与方法：本研究回顾性分析了我院从2008年1月至2018年3月收治的EGFR阳性多发脑转移的非小细胞肺癌患者，回顾性的对比分析了两组间放射治疗的疗效。研究共纳入患者344例，其中男性患者219例，女性患者125例。将符合条件的患者分为两组，一组为TKI初治组（TKI-naive），另一组为TKI耐药组（TKI-resistant）。TKI-naive组患者初次接受TKI治疗并未出现TKI耐药，TKI-resistant组患者最初服用TKI有效，在治疗过程中出现疾病进展或出现新发颅内转移。我们采用肺癌分子标记预后分级（Lung-molGPA）对患者进行评分，将患者进一步分为两个亚组，一组为Lung-molGPA0-2分组，另一组为Lung-molGPA2.5-4分组。所有患者在WBRT期间进行每周随访。随访评估包括完整的病史回顾、神经系统检测、血常规、血生化、胸部CT等指标。当患者出现病情变化时，根据病情进行胸、腹部CT或头颅磁共振及骨扫描等相关检查。使用皮尔森卡方检验或Fisher精确检验对两组患者进行基线分析。根据RECIST1.1实体瘤评价标准对治疗效果进行评估。不良反应按照NCI-CTCAEv4.0标准进行评估。使用Kaplan-Meier法分析患者的总生存期及颅内无进展生存期。采用log-rank检验比较两组间差异。采用Cox比例分析回归模型对预后相关的因素进行分析。分析软件采用SPSS22.0版本。p值＜0.05被认为具有统计学意义。
结果：对所有患者，分为TKI-naive组和TKI-resistant两组。结果表明，中位颅内无进展生存期以及总生存期在TKI-naive组为7.7月（95%Cl,6.6-8.7月）和11.2月（95%Cl,7.7-14.6月），在TKI-resistant组为5.4月（95%Cl,4.0-6.7月）和9.2月（95%Cl,6.1-12.3月）。TKI-naive组中位颅内无进展生存期较TKI-resistant组延长，但无明显统计学差异（7.7月与5.4月,p=0.052）。并且TKI-naive组中位总生存期也有所延长，但无明显统计学差异（11.2月与9.2月，p=0.106）。在亚组分析中，Lung-molGPA0-2分组，TKI-naive组颅内无进展生存期与TKI-resistant组相比仍无明显统计学差异（6.2月与5.2月,p=0.123），两组间的总生存期未见明显的统计学差异（7.8月与6.7月，p=0.514）。Lung-molGPA2.5-4亚组分析中，我们的研究分析显示，TKI-naive组的颅内无进展生存期较TKI-resistant组明显延长（12.8月与10.1月，p=0.014），并且TKI-naive组的总生存期也较TKI-resistant组有明显延长（23.3月与15.3月，p=0.005）。
分析与讨论：现有的研究表明，对于伴有EGFR突变的晚期、复发或转移性的非小细胞肺癌的患者，EGFR-TKI是一线的治疗手段。但是，TKI耐药是否会影响放疗疗效仍存在争议。以及对于靶向、放疗两种治疗方法的治疗顺序仍是一个值得思考的问题。本研究通过对TKI-naive及TKI-resistant的放疗效果进行比较分析，发现在总体上来说，TKI-naive组与TKI-resistant组相比，颅内无进展生存期及总生存期均无明显统计学差异。但亚组分析显示，对于Lung-moGPA评分为2.5-4分的非小细胞肺癌多发脑转移并且具有EGFR突变阳性的患者，TKI-naive组具有较好的颅内无进展生存期及总生存期。根据本研究结果，我们提出，对于Lung-moGPA评分为2.5-4分的患者，先行WBRT再行EGFR-TKI治疗可能是一个较好的治疗策略。