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目的:精神分裂症（Schizophrenia,SZ）被认为是一组具有神经发育缺陷的多基因遗传疾病,其疾病的神经影像学特征主要表现为大脑白质结构网络连接的中断。SZ被证实具有明显的遗传倾向,但其遗传机制尚不明确。以往针对SZ白质完整性的研究大多聚焦在某个脑区或某几个脑区之间,然而SZ患者的白质损伤很少集中在某个单一脑区或某几个脑区之间,更多表现为大脑整体白质纤维连接的中断,大脑网络整合异常。因此将大脑的白质纤维连接构建成一个网络,可以从大脑整体网络连接层面进而来评估SZ患者白质纤维网络连接的完整性及网络信息传递的连通性。依据已有研究发现,SZ患者不仅在全脑中存在白质完整性的下降,其在左右脑两半球间也呈现异常的白质偏侧化及左右两半球内白质网络信息整合的异常改变。SZ患者的一级亲属即SZ遗传高危人群（Genetic High Risk,GHR）同样也呈现出与SZ患者相似的神经发育损伤的模式,这种SZ与GHR相似的神经损伤被认为是SZ遗传易感性的改变,因此,GHR是探究SZ遗传易感性的具有重要价值的人群。本研究第一部分将同时对SZ患者与GHR群体的全脑与左右脑两半球进行白质结构网络的构建并计算其拓扑属性,通过SZ患者、GHR群体与健康对照群体（Healthy Control,HC）的比较研究,以此来识别出SZ遗传易感性与疾病特异性的白质结构网络的神经生物学标志物。大量研究已证实遗传风险因素对SZ患病具有显著影响,但SZ风险基因对SZ遗传易感性的神经发育损伤的调控机制目前尚不明确。因SZ疾病为多基因遗传共同变异的结果,全基因组关联研究（Genome-wide association studies,GWASs）可帮助我们识别出数百万个与SZ相关的风险基因,并且通过多基因风险得分（Polygenic risk score,PRS）计算出单个得分用以预测疾病风险,能够实现在群体水平上评估个体的多基因遗传风险程度。本研究第二部分将对SZ患者和GHR群体共同改变的具有疾病遗传易感性的白质结构网络与SZ风险基因相关的PRS进行关联研究,以及进一步探索SZ相关的风险基因是如何影响SZ遗传易感性白质结构网络的异常改变。方法:本研究共收集被试368人,其中SZ患者97人、GHR被试79人以及年龄匹配的HC被试192人,年龄范围为18-55岁。收集被试一般人口学资料;临床数据,如患者组首发情况、用药情况等;完成临床症状评估。影像数据的收集:368名被试均使用同一台磁共振扫描仪完成扫描,并获得弥散张量磁共振成像（Diffusion Tensor Imaging,DTI）数据。基于DTI技术,以AAL（Automated Anatomical Labeling）图谱中90个独立的脑区为节点及各向异性分数（Fractional Anisotropy,FA）均值为边,分别建立全脑的白质结构网络及左右脑两半球的白质结构网络。我们进一步采用GRETNA软件计算白质网络的拓扑属性,其中包括白质网络的节点度(Nodal Degree,Dnodal)、节点效率(Nodal Efficiency,Enodal)、全局效率(Global Efficiency of Network,Eglob)和总局部效率(Local Efficiency of Network,Eloc)四个拓扑属性,后续再计算上述四个拓扑属性在左右两半球网络间的差异,即白质网络两半球偏侧化（Asymmetry Index,AI）。基因数据的收集:本研究还对已完成磁共振扫描的165名被试收集了血液样本,其中SZ患者26人、GHR被试48人以及HC被试91人。被试血液用以进行GWAS检测,基因型的检测使用Illumina全球筛查阵列-24 v1.0微球芯片。选取精神病基因组学联合会（Psychiatric Genomics Consortium,PGC）发布的最新国际GWAS结果作为发现样本（discovery samples）,本研究收集的基因分型数据被用作目标样本（target sample）,使用PRSice软件进行PRS计算。统计分析步骤如下:（1）采用方差分析或卡方检验方法,对被试的人口特征（年龄、性别和学历水平）和临床特征（病程、首发和用药状况）进行了SZ、GHR和HC三组组间差异统计分析。（2）对全脑及大脑左右两半球偏侧化的白质结构网络的拓扑属性(Dnodal,Enodal,Eglob和Eloc)进行三组间以性别和年龄作为协变量的协方差分析,并进行LSD事后检验。（3）依据影像数据比较后的结果,对SZ疾病独特改变的白质结构网络拓扑属性与SZ的临床症状进行偏相关分析（年龄、性别为协变量）。（4）采用逻辑回归模型计算PRS与SZ、GHR表型的关联,并计算Nagelkerke’s伪r~2来解释其遗传比例的大小。（5）采用偏相关分析（年龄和性别为协变量）,对SZ和GHR共同改变的白质结构网络拓扑属性与PRS值进行相关性分析。（6）依据相关分析的结果,提取PRS在特定的P值阈值下的所有单核苷酸多态性,应用DAVID在线软件对基因本体论（Gene Ontology,GO）数据库和京都基因和基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG）数据库进行基因功能富集分析。结果:（1）在全脑网络中,SZ在左侧中央后回Dnodal;右侧额中回、右侧额盖下回、左侧枕上回、左侧中央后回、右侧顶叶角下回和左侧角回的Enodal;Eglob和Eloc显著低于GHR和HC,GHR与HC两者间无差异。（2）在左右两半球网络中,SZ与GHR在两半球网络偏侧化（AI）的右眶额叶上回的Enodal、Eglob和Eloc与HC相比具有显著性差异,SZ与GHR两者间无差异。（3）在SZ组内,全脑网络中右侧额盖下回Enodal与HAMD总分和BPRS情绪症状得分呈显著性负相关;全脑网络的Eglob与BPRS总分和BPRS阴性症状得分呈显著性负相关。（4）PRS在p T＿0.0001、p T＿0.001、p T＿0.02和p T＿0.03分别解释了7.0%、5.7%、6.8%和7.3%的SZ表型变异,在p T＿0.0001和p T＿0.001分别解释了5.0%和5.3%的GHR表型变异。（5）PRS与两半球Eloc异常偏侧化呈显著性正相关。（6）根据风险基因的富集分析得出:在GO数据库中富集到SZ风险基因参与了生物过程中的信号转导、神经发育等功能,参与细胞连接、质膜、突触后密度等构成神经元结构的细胞成分,还参与了分子功能,主要为钙离子结合功能。基于KEGG数据库富集显示钙信号通路、轴突导向、局灶粘附等8条通路。结论:（1）本研究发现,SZ患者全脑白质结构网络连接性降低是SZ疾病特异性的改变,说明SZ疾病存在全脑白质纤维网络连接中断的疾病特异性损伤,并且,这种具有SZ疾病特异性的全脑白质结构网络连接性降低还与SZ临床症状存在相关。（2）SZ和GHR共同改变的两半球白质结构网络的异常偏侧化可能是SZ遗传易感性的标志物,并且这种具有SZ遗传易感性的两半球间网络连接的异常偏侧化与SZ风险基因存在显著相关。此外,这些SZ风险基因主要与信号转导、神经发育、神经元结构和钙信号通路等功能有关。（3）本研究我们还发现PRS对SZ和GHR表型变异具有一定的遗传解释力。本研究为了解SZ遗传易感性及疾病特异性的白质结构网络的异常改变提供了理论依据,为更好地理解SZ遗传病理机制提供理论基础。