肝癌基因的生物信息学研究

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肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)有很高的死亡率,占原发性肝癌的70-85%,肝细胞癌作为最常见类型的肝癌和世界第五最频发的恶性肿瘤,是造成癌症相关死亡的第三大原因。肝细胞癌是一种恶性肿瘤,如果不及时治疗,平均生存时间远低于一年。肝癌主要是乙肝炎病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)导致。世界上超过500万人携带HBV或HCV病毒,这些病毒会导致慢性肝炎,肝硬化和肝细胞癌。本文基于斯坦福数据库(SMD)中的肝癌基因数据进行分析,研究成果体现在理论创新和结果创新两个方面。其中理论创新体现在概念和算法的创新上。本文提出了5个全新的概念:基因共表达模块,核心基因,特征免疫基因,个性靶基因,标签基因。并且对应每个概念依次设计了5个算法:Pearson凝聚算法(PAM),核心基因筛选算法,三层过滤算法,基因协同过滤算法,基于标签基因的治疗方案分类算法。同时,本文给出了大量定义,例如基因社区网络、基因的模块度、基因影响力、征免疫基因影响力、惩罚准确率、治疗的评分函数等。另外结果创新主要体现在实验结果和治疗建议创新上,具体从以下几个方面分析。⑴肝癌基因模块。首次提出GCN网络的概念和构建方法,然后用PAM算法和PCC模块度得到了极强相关的13个模块和强相关的14个模块。除了一些常见的模块外,我们还发现了一些其他功能模块:止血模块S1、纤维蛋白模块W9、抗终止模块S8、不死模块S9、抗生长抑制模块W6、抗凋亡模块W12、铁调节模块S6和金属模块S。⑵肝癌核心基因。提出了基因影响力GF的概念,并使用核心基因算法找到了15个HCC靶基因, HAMP, RNAHP, MT1H, MT1G, MT1L, AQP4, GPC3,MT1E, VIPR1, DNASE1L3, MT1B等。通过构建GCN网络,获得3个核心基因HAMP, MTs, GPC3;并依据这3个核心基因与铜铁锌的关系,提出了治疗方案,我们建议给HCC患者适当补锌。⑶特征免疫基因。提出免疫特征基因的概念,并设计了一个三层的过滤器筛选这种基因。找到了23个HCV肝癌的特征免疫基因,例如:MARVELD2,COPB2, HLA-C, MSTP9, TRD@, EPC1, IGL@, TNFSF10.并把这些基因按功能可分为4类:T细胞类,B细胞类,免疫信号类,MHC类。由于HBV肝癌的问题出在免疫能力下降,所以治疗时候提高患者的免疫球蛋白,T细胞或者B细胞的含量等。HCV肝癌中的问题在于病毒更新过快,并且T细胞也相对不足,建议从抗原或T细胞着手治疗。⑷个性靶基因。主要提出了基因协同过滤算法(GeneCF),又称为TOP-N靶基因推荐。该算法的本质是根据患者对某个基因的兴趣度的大小进行排序。根据他对基因的兴趣度,为每个患者推荐前N个基因给患者,这就是基因TOP-N个性靶基因推荐。在基于准确率和覆盖率的基础上,提出了惩罚准确率和提出了惩罚覆盖率的概念。GeneCF算法最大的优点,就是受缺失值的影响非常小,尤其在有大量缺失值的情况下,GeneCF算法的优越性就更为显著。⑸标签免疫基因。提出了标签基因的概念,并获得了两个标签基因。HAMP和GPC3。这两个基因,对应的治疗方案为HMAP治疗方案和GPC3治疗方案。HAMP治疗方案主要是使用铁螯合剂“去铁”,通过测试52个HCC患者数据,发现不能使用“去铁”治疗的有46%的患者,而使用HAMP方案治疗效果优良的占总人数的20%。尤其注意,低铁肝癌患者切忌不能使用“去铁”治疗,否则无疑对患者是雪上加霜。所以,给HCC患者使用去铁方案需要慎重,不可盲从。
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