中西药联用在国内外越来越广泛,是中西医结合医学研究领域的重要课题。有效、安全是临床实践与研究的根本要求,中西药联用旨在增效减毒,不恰当联用则是造成安全性问题的潜在危险因素,安全性评价正逐渐成为中西药联用的热点难点。血栓性疾病已成为严重威胁人类健康和生命的全球性公共卫生问题,抗血栓药是防治血栓性疾病的基本手段,但面临着抗栓获益与出血风险的矛盾以及药物抵抗等问题。目前抗血栓药与中药联用十分普遍,尽管二者联用取得了良好疗效,但联用的安全性却关注不够,相关研究很有限。抗血栓药与中药联用的安全性问题以出血风险为突出,出血事件是临床诊疗面临的重要问题,涉及到各类出血性疾病,以及各科疾病防治过程中可能引发的出血事件。某些抗血栓药与中药的联用可以降低出血风险,某些联用却可能增加出血事件。因此本课题聚焦“抗血栓药与中药联用的出血事件”这一临床安全性难题开展研究。中西药联用的实际情况既复杂又个性化,涉及诸多因素,评价难度较高,真实世界研究或为中西药联用安全性评价的必经途径和重要方法,数据挖掘方法是真实世界下中西药联用安全性评价的关键技术支撑。本研究首先运用文献计量分析工具,对“抗血栓药联用中药与出血事件”相关文献进行可视化分析,旨在实现对该领域较系统性的认识,为后续相关研究提供借鉴。在此基础上,以真实世界下抗血栓药与中药联用暴露的出血事件风险这一安全性问题为导向,运用数据挖掘技术开展回顾性研究,以期发现抗血栓药与中药联用可能增加或降低出血风险的药物组合,为临床中西药合理联用提供参考,为下一步验证、机制等研究提供思路、线索。研究一基于文献计量学的抗血栓药联用中药与出血事件可视化分析目的对“抗血栓药联用中药与出血事件”有关领域文献进行文献计量、可视化分析,从而发现此领域研究的现状、热点、发展演化等规律信息,把握研究的主线和趋势。方法检索万方数据库、中国知网数据库、维普数据库已发表的涉及“抗血栓药联用中药与出血事件”的文献（日期:自建库至2022年3月31日）。借助CiteSpace 5.6.R1软件对相关文献进行作者合作网络、关键词共现、关键词聚类、关键词时间线等方面的知识图谱分析。结果检索共得到533篇文献,经筛选后最终纳入509篇。1文献的作者合作网络此领域的作者合作网络共有466个节点,454条连线,网络整体密度为0.0042。发文量在2篇及以上的作者共有38位,总体上作者之间合作较为松散,属于高频人次的作者相对较少,形成了以庄伟等为代表的8个核心作者,发文量均在3篇及以上。2文献的机构分布发文机构主要集中在中医药院校,发文量在5篇以上的机构有5家,发文量较多的机构主要是中国中医科学院（13篇）、湖北中医药大学（13篇）。发文涉及的医院主要有:广州市中医医院、河南省中医药大学附属第二医院、上海市中医医院。3关键词共现分析关键词共现网络由357个节点、433条连线组成,网络整体密度为0.0068。频次在10次及以上的关键词分别是:华法林（38）、脑卒中（19）、活血化瘀（18）、抗凝药物（13）。中心性较高关键词为:活血化瘀、脑卒中、华法林、中西医结合,中草药、急性冠脉综合征。关键词涉及的疾病主要是心脑血管疾病及外周血管疾病;关键词涉及的中医中医治疗主要为活血化瘀类;关键词涉及的出血事件主要是消化道出血。4关键词聚类分析关键词聚类图谱的聚类模块值Q=0.7557、聚类平均轮廓值S=0.9009,共获得11个聚类,关键词涉及的抗血栓药有:华法林、阿司匹林等;关键词涉及的出血相关主题有:出血风险、上消化道出血等;关键词还涉及药物相互作用、药物副作用等方面内容。5关键词聚类的时间线视图#0华法林和#1凝血功能这两个研究领域持续时间最长,并且文献数量较多,说明了这些聚类领域的重要性。华法林（1996年-2020年）、中草药（1998年-2022年）这两个主题词时间跨度最大,近年来依然保持活跃。结论本研究通过文献计量与可视化分析,初步展示了“抗血栓药联用中药与出血事件”这一研究领域的现状特点。总体而言,各作者、机构之间的合作并不紧密,基本仍然处于独立研究阶段。研究热点涉及华法林、活血化瘀、脑卒中等内容。研究领域在一定程度上展示出多样化趋势,但目前研究深度有限,缺乏大样本、高质量的研究。研究二真实世界下抗血栓药与中药联用影响出血风险的药物组合挖掘目的利用真实世界临床数据,基于抗血栓药（抗血小板药/抗凝药）与中药联用的出血事件,通过数据挖掘方法,分析存在出血风险的药物组合。方法通过中国中医科学院西苑医院共享平台恺恩泰系统回顾性观察了 2015年1月1日至2021年11月1日曾在我院住院服用中药及抗血栓药的患者（抗血栓药与中药联用,简称联用组）的病历资料,并与服用中药且未服用抗血栓药的患者（对照组）进行比较。使用lasso回归进行临床资料特征变量、药品筛选,以确定对出血风险有影响的变量及药品;对联用组和对照组人群的用药情况进行复杂网络分析,得出各自的核心用药,基于核心用药进行多因子降维（MDR）分析,探索药物之间相互作用对出血事件的影响;根据lasso回归筛选出的变量进行倾向性评分匹配（PSM）,在匹配后的人群中进行复杂网络分析及MDR探索药物相互作用,并采用卡方检验进行验证。结果1筛选出与出血风险降低有关的临床特征变量:包括经络等,以及可能与出血风险升高有关的临床特征变量:包括毒、激素类药等。2筛选出与出血风险降低有关的药品:包括铁落花、龙葵等,以及可能与出血风险升高有关的药品:包括抗血栓药、活血/行气药等。3基于核心用药的MDR药物相互作用分析:对于联用组,应用阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷双联抗血小板药的患者出血风险是不合用这两种药的患者的 1.75 倍（OR=1.75,95%CI 为 1.61-1.90,P＜0.0001）。合用双抗与丹参、当归、甘草的患者出血风险是没有这种联合用药患者的1.85倍（OR=1.85,95%CI为1.70-2.01,P＜0.0001）。在对照组人群中,合用黄芪、红花的患者出血风险是不合用这二味药的患者的3.19倍（OR=3.19,95%CI为2.67-3.81,P＜0.0001）,合用黄芪、红花、牡丹皮、厚朴的患者出血风险是不合用这四味药的患者的 3.65 倍（OR=3.65,95%CI为 3.07-4.34,P＜0.0001）。4匹配后基于MDR药物相互作用分析:对于联用组,最佳模型为四因素模型:氯吡格雷、白术、牛膝、生地黄,该组合的OR值为2.30,95%CI为1.85-2.86,P＜0.0001。对于对照组,最佳模型为两因素模型:黄芪、白芍,该组合的 OR值为 2.30,95%CI为 1.70-3.12,P＜0.0001。结论对于使用抗血栓药的人群,氯吡格雷、白术、牛膝、生地黄这一药物组合可能会升高出血风险,加入黄芪、陈皮后,可能有弱化其增加出血风险的作用。对于未使用抗血栓药的人群,黄芪、白芍同用可能增加出血风险,加入黄芩后增加出血风险的作用被弱化。本研究对抗血栓药与中药联用的出血风险评价提供了有益的探索,研究结论有待进一步验证和深入研究。本研究为今后中西药相互作用研究及中西药联用安全性研究等提供了方法学借鉴。