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纳米载药体系在药物运输和药物控释领域有极大的应用前景。药物载体急需克服人体的多种生物学屏障,因此设计合成肿瘤组织微环境响应型药物载体在抗肿瘤药物递送研究中受到广泛关注。为了延长药物载体在人体内的循环时间,最常用的方法是在纳米颗粒的表面修饰聚乙二醇(PEG),使其具有亲水性的外壳,但PEG化修饰会覆盖靶向基团,降低纳米颗粒进入细胞的能力,然而基质金属蛋白酶(MMP-2)在实体瘤部位特异性高表达,可使多肽在Gly*Leu之间发生酶解,因此可在MMP-2的作用下,使纳米颗粒“脱去”PEG外壳,露出靶向基团,增大药物载体进入细胞的能力;此外,组织蛋白酶B能够在特定位点(Gly*Lys)降解多肽,并且肿瘤细胞内以及内涵体的pH值较低,因此可将抗肿瘤药物阿霉素与对酸较为敏感的顺式乌头酸酐键接后,与聚合物链接,在组织蛋白酶B以及较低pH值的条件下,该药物载体在肿瘤细胞内释药,实现长循环并降低了抗肿瘤药物对正常细胞的毒副作用。(1)设计合成不同亲疏水比例的两亲聚膦腈:将聚乙二醇单甲醚(MPEG)与七肽GlyProLeuGly*LeuAlaGly(MMP-2敏感,液相法合成)键接作为亲水端,将五肤GlyPheLeuGly*Lys(组织蛋白酶B敏感,液相法合成)作为疏水端,对其结构进行表征;研究其在水中的胶束行为,证明形成了胶束结构;测定不同亲疏水比例两亲聚膦腈的低临界溶液温度(LCST),其LCST均高于37℃,因此可用于静脉注射;芘荧光探针法测得M-HP/NP/PP-1、M-HP/NP/PP-2、M-HP/NP/PP-3在水中的临界胶束浓度(CMC)分别为0.0784 g/L、0.0405 g/L、0.0210 g/L,而在 PBS 溶液中的 CMC 分别为 0.0521 g/L、0.0329 g/L、0.0166 g/L,表明两亲聚膦胎随着亲水链段含量的增加、疏水链段含量的减少,CMC呈现减小的趋势:以DLS测定其流体力学直径分别为133.6±7.6 nm、126.0±6.3 nm和116.1±6.7 nm,随着亲水链段比例的增加、疏水链段比例的减少,流体力学直径也随之减,。(2)合成载药两亲聚膦腈,并对其结构进行表征;通过标准曲线法对三组M-HP/NP/PP的载药量进行测定,分别为8.82%、10.76%和15.35%。选取载药量最高的一组进行性能测试,通过DLS测得M-HP/NP/PP-CAD和M-HP/NP/PP-SAD 分别为 80.49±3.5 nm 和 88.47±3.2 nm,较 M-HP/NP/PP 的流体力学直径有所减小;对其CMC进行测定,M-HP/NP/PP-CAD和M-HP/NP/PP-SAD 的 CMC 分别为 0.0130 g/L 和 0.0132 g/L,较 M-HP/NP/PP 的CMC有所减小;体外释放实验中,M-HP/NP/PP-CAD在pH值为7.4、6.8和5.0时的累积释放量为31.02%、35.71%和44.39%,而M-H P/NP/PP-SAD在pH值为7.4、6.8和5.0时的累积释放量为14.13%、14.66%和15.38%,通过M-HP/NP/PP-CAD 和 M-HP/NP/PP-SAD 进行对比,表明 M-HP/NP/PP-CAD 对 pH值更为敏感,且在pH为5.0时,药物的累积释放量最高,这一特性可降低抗肿瘤药物对正常组织细胞的副作用。通过这些研究希望能够为抗肿瘤药物载体的研究以及肿瘤治疗提供理论依据。