研究背景肝豆状核变性(Wilson’s disease)是一种常染色体隐性遗传性疾病,为ATP7B基因突变致体内铜代谢障碍而产生的全身各脏器,尤其在大脑基底核区、肝脏和角膜等部位缓慢进行的铜沉积,临床以锥体外系症状、肝硬化和角膜K-F环等为主要表现。其锥体外系症状复杂多样,主要有构音障碍(dysarthria)、肌僵直、震颤、表情异常及动作笨拙等,常伴有肌张力障碍,其中构音障碍是主要表现之一,其降低了患者言语清晰度和交流能力;临床还发现超过60%的脑型WD患者存在一定程度的吞咽障碍(dysphagia),如得不到及时有效的治疗,容易引起误吸、脱水、电解质紊乱、吸入性肺炎等并发症。两者均对患者的生活质量和社会生活能力造成一定的影响,给个人生活自理带来了诸多不便。相关研究表明,WD患者构音和吞咽障碍经治疗后恢复速度往往较慢,部分患者症状长期存在,难以逆转,常遗留有不同程度的后遗症状。因此,早期正确选择全面系统、具有针对性的评估手段,对发现轻症不典型WD构音、吞咽障碍患者并及时给予相应的干预措施尤为重要。目前,国内外尚未发现有针对WD患者构音及吞咽障碍进行全面、综合的临床评定分析的相关报道,本研究旨在通过临床常用的评估手段,遵循初步筛查-临床功能评估-仪器评估检查三步走基本原则,对WD构音和吞咽障碍患者进行系统详尽的分析,探究其功能障碍损伤的具体位置和严重程度,这不仅能正确指导我们选择有效的干预措施,而且是观察临床治疗效果的依据,对全面指导临床实践具有重要意义。研究目的、意义通过Frenchay构音评定量表(FDA)和纤维喉镜对WD构音障碍患者进行评估,采用标准吞咽功能评价量表(SSA)和视频吞咽造影检查(VFSS)作为分析WD患者吞咽障碍的工具,同时使用改良的Wilson病综合评定量表(GAS)对WD患者整体功能状态进行评定,在此基础上探讨WD患者发病年龄、颅脑MRI异常信号、基因突变位点等与构音、吞咽障碍的关联性,从而对WD构音、吞咽障碍患者的病情进行全面系统的评估,以引导临床实践的顺利进行。研究对象和方法1.研究对象纳入58名伴有不同程度构音障碍和(或)吞咽障碍的WD患者,符合肝豆状核变性的诊断和分型标准,并排除存在严重认知功能障碍、精神障碍、严重肝肾功能损害等无法理解和配合研究以及会影响构音或吞咽障碍评估而导致错判的患者。同时选取20名无明显构音障碍和吞咽障碍的WD患者作为颅脑MRI检查的对照组,也满足排除标准的要求。2.研究方法2.1构音障碍评估流程入院后与WD患者进行简单的交流,对怀疑有构音功能异常的WD患者采用FDA评定法和纤维喉镜检查其言语功能。于WD患者再次住院时评估其构音功能改善情况(平均间隔6~8个月)。2.2吞咽障碍评估流程对怀疑有吞咽功能异常的WD患者进行洼田饮水试验和SSA两项临床吞咽功能的初步评估,根据结果尽早安排VFSS检查动态观察整体吞咽功能异常情况,采用VFSS吞咽障碍的程度评分标准进行评分。2.3整体严重程度评估对伴有构音障碍和(或)吞咽障碍的WD患者进行改良Wilson病综合评定量表评定,评估其整体病情严重程度。2.4颅脑MRI检查WD患者在广东药科大学附属第一医院医学影像科行1.5T线性全身双梯度磁共振扫描。MRI常规扫描包含横断位和矢状位、T1加权成像、T2加权成像以及FLAIR序列。2.5其他检查采用变性高效液相色谱分析检测部分WD患者的ATP7B基因突变类型;于广东药科大学附属第一医院超声科行腹部B超检查及血清铜和铜蓝蛋白的检测。2.6统计学处理采用SPSS 23.0进行统计数据分析,以x?±s表示计量资料结果。P<0.05为差异有统计学意义,P<0.01为差异具有显著统计学意义。研究结果1.构音障碍的评定(1)WD构音障碍患者Wilson型FDA评分较假性硬化型明显增高(P<0.05),差异有统计学意义。且发病年龄不大于18岁和伴有吞咽障碍的WD患者其构音障碍更为严重(P<0.05)。(2)WD患者行纤维喉镜检查显示舌、唇以及下咽是引起WD构音功能障碍的主要解剖结构。且纤维喉镜检查提示的构音严重程度与FDA评分呈强相关性(r=-0.749,P<0.01)。(3)WD构音障碍患者治疗前后FDA评分比较,P<0.05,差异有统计学意义。WD构音障碍患者治疗前后最大发音持续时间比较,P<0.01,统计学上具有显著性差异。WD构音障碍患者FDA评分与最大发音持续时间之间具有相关性(R=0.666,P<0.01)。2.吞咽障碍的评定(1)洼田饮水分级试验显示,WD患者以轻-中度吞咽障碍为主,重度吞咽障碍患者相对较少。(2)VFSS检查表明,WD患者吞咽障碍主要以累及唇、舌以及上下颌结构为主的口腔期异常为多。3.构音障碍、吞咽障碍相关因素研究(1)与整体严重程度的相关性WD构音和吞咽障碍患者FDA评分、SSA评分与改良的Wilson病综合评定三者间存在相关性,表明WD构音、吞咽障碍的严重程度与WD病情的整体严重性相关。(2)与颅脑MRI异常的相关性(1)WD构音障碍患者颅脑MRI壳核异常信号根据病灶形态分为五组,其中以条索样组构音、吞咽障碍以及整体病情为重,斑点状组和斑片状组相对较轻。(2)构音、吞咽功能异常主要与壳核、脑萎缩有明显相关性。(3)WD构音障碍患者颅内病灶部位与病程之间无明显相关性。(3)与ATP7B基因突变位点的相关性WD患者c.2333G>T突变组构音障碍明显重于非c.2333G>T突变组,而与c.3443G>T突变位点没有相关性。4.其他因素的相关性研究(1)57.7%(30/52)的伴构音和(或)吞咽障碍的WD患者存在脾大现象,全部患者均伴有不同程度肝损害表现。(2)全部WD患者血清铜偏低;96.6%(56/58)的伴构音和(或)吞咽障碍的WD患者铜蓝蛋白水平均低于正常低值。结论1.WD患者构音障碍的主要原因是肌张力障碍,构音障碍严重程度与发病年龄有关。2.WD构音障碍患者经治疗后构音功能改善,最大发音持续时间是WD患者FDA构音评定中的重要指标。3.WD构音障碍以唇、舌以及下咽异常为主,而与声带关系较小;吞咽障碍以唇、舌、上下颌的口腔期异常多见。两者主要累及部位均为口腔及口周肌群。4.WD颅脑MRI异常信号随着病情进展累及范围更广、程度更重,构音障碍和吞咽障碍与壳核损害及脑萎缩密切相关,而壳核异常信号以条索状病灶症状最为严重。5.伴有c.2333G>T突变的WD患者构音障碍明显重于非c.2333G>T突变患者,提示构音障碍与此基因突变位点有关。