川号嗪(Ligustrazine,lig)是从伞形科藁本植物川芎(Ligusticum wallichii Franch)分离提纯的生物碱单体,是川芎的有效成分之一,化学结构为四甲基哟嗪。川芎嗪是一种新型的钙通道拮抗剂,在中国广泛的用于治疗缺血性心脑血管疾病、冠心病及呼吸系统疾病等并取得了良好的疗效。前期题组以川芎嗪为先导化合物合成了部分川芎嗪衍生物,药理研究发现部分川芎嗪醇类及其酯类衍生物具有不同程度的正性肌力活性,其中liguzinediol(2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪)对正常大鼠离体心脏的正性肌力活性最强,且无心律失常等不良反应,具有毒副作用小,水溶性好等优点。药代动力学参数表明,liguzinediol半衰期较短,其原因:①liguzinediol在体内很快地形成葡萄糖醛酸结合物而排出体外;②二醇羟基和侧链甲基均易于氧化成极性和水溶性较大的化合物而排出体外。基于以上这些因素,本论文在保留对位二醇羟基的基础上,针对性地取代了羟甲基上的氢原子,设计合成了系列仲、叔醇川芎嗪衍生物。再者利用生物电子等排原理,合成川芎嗪卤代衍生物,所有化合物均进行正性肌力活性研究。结果发现所合成化合物均具有不同程度的正性肌力作用,且随着醇羟基空间环境的不同,活性也随之变化,可以推测化合物空间结构的改变影响了其与靶点结合的能力,从而导致了活性的下降。一、川芎嗪衍生物的合成1、川芎嗪仲醇系列衍生物的合成以liguzinediol为原料,通过二氧化锰(Mn02)氧化得中间体3,6-二甲基-2,5-吡嗪二甲醛,再经烷基溴化镁的加成反应得到川芎嗪仲醇系列衍生物。2、川芎嗪叔醇系列衍生物的合成以2,5-二甲基吡嗪为原料,通过与乙醛自由基取代反应得到中间体2,5-二乙酰基-3,6-二甲基吡嗪,再经烷基溴化镁的加成反应得川芎嗪叔醇系列衍生物。3、川芎嗪卤代衍生物的合成(1)以liguzinediol为原料,冰浴条件下进行DAST反应得化合物2,5-二氟甲基-3,6-二甲基吡嗪和2-羟甲基-5-氟甲基-3,6-二甲基吡嗪;与二氯亚砜(SOC12)反应的2,5-二氯甲基-3,6-二甲基吡嗪。(2)以2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪为原料,冰浴条件下进行DAST反应得化合物2-氟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪。以上化合物的结构均经紫外可见光度(UV)、傅立叶变换红外光谱(IR)、核磁共振(NMR)和质谱(MS)确证。二、川芎嗪衍生物药理活性筛选采用正常大鼠离体心脏Langendorff灌流法观察川芎嗪衍生物对正常大鼠离体心脏的药理作用。结果表明,川芎嗪仲、叔醇系列衍生物和卤代衍生物均具有正性肌力作用,且无心律失常等不良反应。