Hh基因最早作为“体节极性”基因在果蝇体内被发现,可以编码高度保守的糖蛋白。Hedgehog信号通路是脊椎动物胚胎发育的主要信号通路之一,可以调节细胞定向分化和组织形态的发生,其通路组分的突变及调节紊乱可以导致生长发育的畸形以及一系列的相关癌症,例如基底细胞癌,髓母细胞瘤,横纹肌肉瘤,胰腺癌等。2012年初美国FDA批准Shh信号通路的特异性抑制剂应用于临床治疗由Shh驱动的基底细胞癌,表明Shh信号通路在遗传学中的重要地位。因此,深入了解Shh信号通路的转导机制有助于我们更好的调控Shh通路,了解癌症的发生发展以及为寻找新型的癌症治疗方式有着重要的临床意义。在脊椎动物中相继发现了Hh的三个同源基因,它们分别是Sonic Hedgehog(Shh),Indian Hedgehog(Ihh),and Desert Hedgehog(Dhh),其中Sonic Hedgehog信号通路是研究最为广泛的一种。Ptch和Smo是两个跨膜受体都可以调节Shh信号通路。当Shh配体存在时,配体直接结合Ptch,导致Smo释放其活性,引起下游通路的激活。在通路的下游,Shh信号通路的活性受Gli蛋白家族的调控。在脊椎动物中Gli家族有三个成员,分别是Gli1,Gli2,Gli3。其中Gli1只以全长的形式存在于细胞中并发挥转录激活子的作用。而Gli2,Gli3可以被蛋白酶体加工剪切形成截短形式:Gli2R和Gli3R,截短形式的Gli作为转录抑制子可以抑制靶基因的表达。相反的,全长形式的Gli2和Gli3作为转录激活子可以促进Shh通路靶基因的表达。Supressor of Fused(Sufu)是Shh信号通路下游的主要负性调节器,其通常与Gli蛋白的氨基端SYGH结构域结合,从而将Gli蛋白阻滞在细胞浆中以减弱Hedgehog靶基因的转录。但是在Shh配体的存在的情况下,伴随着通路的激活,Gli蛋白被转运到核中发挥转录激活子的作用。此时,Sufu失去了对Gli蛋白的抑制作用。然而目前Sufu对Gli蛋白的详细调控机制还不够明确。多数髓母细胞瘤(medulloblastoma)患者都有Hedgehog信号通路异常的激活,且大都来自于通路组件的突变,例如Ptch,Smo,Sufu的突变。其中有关Ptch和Smo的突变已有相关的研究报道,然而,Sufu的突变机制却很少有所描述。通过全基因组遗传测序分析发现了髓母细胞瘤中相关的Sufu突变位点,我的研究就是针对其中四个Sufu的突变位点,对其进行细胞机制和功能学方面的研究以揭示它们是否有助于促进髓母细胞瘤的形成。我们的研究结果显示,这四个Sufu突变位点不同程度的破坏了 Sufu与Gli蛋白的结合,导致Shh信号通路的异常激活。并且利用细胞功能实验验证了这些Sufu的突变位点在Hedgehog信号通路中促进肿瘤进展的新方法,为Hh信号通路中哪些突变体可以用作癌症发生与发展的药物作用靶点提供了有价值的信息,并且帮助为Hh信号通路引发的癌症定制个性化的精准治疗。