生活水平日益提升的今日,伴随着老龄化的加剧,血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势。血栓会引起的血管腔狭窄和闭塞,继而使主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍。中国每年因此死亡的人数高达260万,世界上每年因此1200万人被夺走生命,其已成为人类健康的头号公敌。目前,P2Y12-ADP受体拮抗剂以其抗血小板的特性兼具治疗预防作用,成为抗血栓药物中的主要品类,其中阿司匹林与氯吡格雷是目前抗血小板治疗的标准组合,也成为抗血栓药物治疗的金标准。但两药合用导致的出血风险增加、以及日益受到关注的氯吡格雷抵抗和低生物利用度的问题,使得其抗血小板治疗效果不佳。针对上述问题,对氯吡格雷和普拉格雷及其代谢产物进行结构优化得到QR02系列化合物。本研究采用测定大鼠血小板最大聚集率的方式评价QR02系列化合物的抗血小板活性,对于活性较好的受试物,进行稳定性和心脏毒性方面的考察。筛选出具备较强抗凝血活性、较好稳定性、较低心脏毒性的候选化合物QR02001。本研究继而从大鼠血小板最大聚集率、角叉菜胶导致的小鼠尾部血栓模型、大鼠动静脉旁路血栓模型三个方面系统的考察了 QR02001化合物,均发现其显著优于阳性药氯吡格雷的抗凝血活性。同时在大鼠断尾出血时间方面,QR02001化合物较阳性药氯吡格雷并未明显增加。最后考察了 QR02001化合物在重组酶CYP2C19和人血浆中的稳定性,重组酶CYP2C19中良好的稳定性说明其解决了 CYP2C19代谢依赖问题,人血浆中快速被酯酶水解充分说明QR02001化合物的前药设计是正确的,极大可能的加快了其起效时间。综上,从本次筛选中得到的候选化合物QR02001抗凝血活性显著优于阳性药氯吡格雷,且在出血风险方面较阳性药氯吡格雷并无显著性增加,并解决了氯吡格雷抵抗问题。本研究结果达到了筛选预期,完成了临床前初步的药效学研究,为接下来开展全面的临床前开发提供了前期依据。